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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0975947616300389
The use of naturally-occurring agents to regulate tumorigenesis is on the rise. Several herbal extracts, pure plant-derived active constituents, and f…
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Recent advances on the anti-cancer properties of Nigella sativa, a widely used food additive.
널리 사용되는 식품 첨가제인 Nigella sativa의 항암 특성에 대한 최근의 진보
저자 : Amin F.Majdalawieh & Muneera W.Fayyad (두 분 다 아랍 에미리트 출신으로 블랙커민씨드와 암과의 상관관계에 대해 여러 편의 글을 게제하는 등 해당분야에 관심을 두고 연구를 수행하고 있습니다)
Highlights
하이라이트
•N. sativa exerts cytotoxic, pro-apoptotic, anti-proliferative, anti-oxidant, anti-mutagenic, and anti-metastatic effects.
N. 사티바는 세포독성, 프로아포토시스, 항증식, 항산화, 항변이원, 항전작용을 한다.
•Augmentation of NK cytotoxic activity is a one molecular mechanism by which N. sativa manifests its anti-cancer activity.
NK 세포독성 활성의 증가는 N. sativa가 항암 활성을 발현하는 하나의 분자 메커니즘이다.
•The anti-cancer effects of N. sativa are primarily mediated via iNOS, p53, and caspase signaling pathways.
N. sativa의 항암 효과는 주로 iNOS, p53, 카스파아제 신호전달경로를 통해 매개된다.
•N. sativa extracts can potentially be employed in the development of effective anti-cancer therapeutic agents.
N. 사티바 추출물은 효과적인 항암 치료제의 개발에 잠재적으로 사용될 수 있다.
Abstract (개요)
The use of naturally-occurring agents to regulate tumorigenesis is on the rise. Several herbal extracts, pure plant-derived active constituents, and food additives have been reported to possess potent anti-cancer properties and cancer-ameliorating effects. The wide-range anti-cancer effects of Nigella sativa, also known as black seed or black cumin, have been extensively studied using different in vitro and in vivo models. Here, we provide a comprehensive, analytical review of the reported anti-cancer properties of N. sativa seed extracts. This review focuses on analyzing experimental findings related to the ability of N. sativa to exert anti-proliferative, pro-apoptotic, anti-oxidant, cytotoxic, anti-mutagenic, anti-metastatic, and NK cytotoxic activity enhancing effects against various primary cancer cells and cancer cell lines. Moreover, we underline the molecular mechanisms of action and the signal transduction pathways implicated in the suppression of tumorigenesis by N. sativa. The major signaling pathway utilized by N. sativa to manifest its anti-cancer activity is the iNOS signaling pathway. This review underscores the recent developments that highlight an effective therapeutic potential of N. sativa to suppress tumor development, reduce tumor incidence, and ameliorate carcinogenesis. In sum, experimental findings reported in the last two decades strongly suggest that N. sativa fractions could serve, alone or in combination with known chemotherapeutic drugs, as effective agents to control tumor initiation, growth, and metastasis, and hence, treatment of a wide range of cancers.
종양 생성을 조절하기 위해 자연적으로 발생하는 약물의 사용이 증가하고 있다. 몇몇 허브 추출물, 순수 식물 유래 활성 성분, 식품 첨가물이 강력한 항암 특성과 암 개선 효과를 가지고 있는 것으로 보고되었다. 흑씨 또는 흑쿠민으로도 알려진 니겔라 사티바의 광범위한 항암 효과는 다른 체외 및 체내 모델을 사용하여 광범위하게 연구되어 왔다. 여기서는 N. sativa 씨앗 추출물의 보고된 항암 특성에 대한 포괄적이고 분석적인 검토를 제공한다. 이 리뷰는 N. sativa가 다양한 1차 암세포와 암세포주에 대해 항증식, 프로아포토시스, 항산화제, 세포독성, 항변이원성, 항변성, NK세포독성 활성강화 효과를 발휘하는 능력과 관련된 실험 결과를 중점적으로 분석한다. 또한, 우리는 N. sativa에 의한 종양 생성 억제에 관련된 작용의 분자 메커니즘과 신호 전달 경로를 강조한다. N. sativa가 항암 활동을 나타내기 위해 사용하는 주요 신호 경로는 iNOS 신호 경로이다. 이 리뷰는 N. sativa의 효과적인 치료 잠재력을 강조하여 종양 발달을 억제하고, 종양 발생률을 감소시키며, 발암을 개선한다. 요약하자면, 지난 20년 동안 보고된 실험 결과는 N. sativa 분율이 알려진 화학 치료 약물과 단독으로 또는 조합되어 종양 시작, 성장 및 전이를 제어하고, 따라서 광범위한 암의 치료에 효과적인 역할을 할 수 있음을 강하게 시사한다.
1. Introduction (도입)
Many herbs have been shown to possess therapeutic potential towards several medical conditions, and hence, they are of a substantial medicinal value. For centuries, people around the globe have been using numerous medicinal herbs to alleviate the signs and symptoms of various disorders [1]. Herbal medicine, also known as botanical medicine, phytomedicine, phytotherapy, herbology, and herbalism, is a form of therapy that uses plants or plant extracts to prevent or treat different diseases and to boost the overall health status [1]. Herbal medicine is one of the oldest, if not the oldest, and probably remains to be of growing popularity. It is really intriguing that despite the great advancement in the fields of conventional medicine and drug discovery, the use of herbal formulations is still extremely widespread throughout the world, indicative of peoples' perception of the safety and therapeutic efficacy of such medicinal herbs. Although herbal medicine is more prevalent in Asia, Africa, and to a lesser extent in Europe, the use of medicinal herbs has witnessed a significant, gradual increase in North America]. It is most likely the gentle, nourishing, efficacious, synergistic, cost-effective, and safe properties of medicinal herbs that make them an attractive option for many people as therapeutic agents [1], [2]. In fact, the discovery of the vast majority, if not all, conventional drugs is based on the chemical, physiological, and therapeutic actions of the bioactive constituents of many medicinal herbs. The recent advancement in pharma and medicine, manifested by the development of biotechnologies, and mass production of highly specific, chemically-synthesized drugs, has certainly revolutionized the therapeutic approach to health care and disease management worldwide. However, herbal medicine continues to be a primary ideology in many populations today and a very common practice in different parts of the world.
Herbs and spices are known to be major taste enhancers in most cuisines, primarily used as a source of flavor and aroma. Besides their use as food additives, a wide range of herbs and spices have been used to prevent or treat medical conditions including cancer. Over the past few decades, research investigating dietary factors and their effects on various medical conditions has been constantly growing. A large number of studies focused on these naturally-occurring products and reported a plethora of anti-cancer properties manifested through various molecular mechanisms. For instance, an ethanolic extract of Piper nigrum (black pepper) has been shown to induce DNA damage and reduce cell viability in MCF-7 human cancer cells [3]. Treatment with the ethanolic extract of P. nigrum inhibited cell proliferation by 57% and elevated ROS levels by 65%. Moreover, the same extract increased Bax and p53 levels, both of which are key proteins in regulating the cell cycle arrest. Another study used flow cytometric analysis to describe the anti-cancer effects exerted by Fagonia cretica, a tea herb and a food additive. Indeed, the F. cretica extract caused a dose-dependent arrest of the cell cycle at G0/G1 phase and enhanced the rate of apoptosis in MCF-7 and MDA-MB-231 human cancer cells. Another example of a widely used active food constituent is sesamin, a major lignin in sesame seeds. Siao and colleagues showed that sasamin plays a strong preventive role against cancer by modulating apoptotic signaling pathways and restricting angiogenesis [5]. Hence, various herbs and food additives are becoming widely used for the treatment and/or the prevention of acute and chronic conditions ranging from mild allergies to more serious diseases including cancer. Yet, despite the intensive research efforts devoted to the identification of herbs with therapeutic properties, the exact molecular pathways and cellular mechanisms by which these herbs induce their therapeutic effects are not fully understood.
Nigella sativa is an annual flowering plant that is grown almost all over the world but is native to South and Southwest Asia and commonly found in Northern Africa, the Middle East, and Southern Europe. N. sativa is also known as nigella, blackseed, black cumin, black caraway, Roman coriander, fennel flower, nutmeg flower, “kalonji” (in India), “Kalo jeera” (in Bangladesh), “Hak Jung Chou” (in China), and “habbat al-barakah” (in the Middle East). N. sativa belongs to the botanical family Ranunculaceae [8], [9]. The mature plant grows to 20–90 cm of height with finely divided leaves, and white, pale blue, or pale purple delicate flowers containing 5–10 petals [10]. The follicles within the fruits contain many small (2.0–3.5mm × 1.0–2.0 mm) angular, black seeds with whitish interior. Aside from its use as a food flavoring additive, N. sativa seeds oil and extracts have been used since ancient times to treat several diseases and medical conditions. N. sativa plant extracts have been commonly used in various traditional systems of medicine like Ayurveda, Siddha, Unani, Arabic, Islamic, etc. Several N. sativa crude extracts have been popularly used in traditional medicine as appetite stimulants, bronchodilators, liver tonics, and analgesics as well as to treat various conditions like diabetes, asthma, hypertension, cardiovascular disease, liver and kidney diseases, digestive problems, diarrhea, skin disorders, microbial infections, cancer, etc. Such uses of N. sativa extracts in traditional medicine have been validated by well-designed experiments showing that such extracts possess cardio-protective, anti-microbial, anti-histaminic, anti-diabetic, antihypertensive, anti-hyperlipidemic, anti-diarrheal, hepato-protective, renal protective, gastro-protective, spasmolytic, immunomodulatory, anti-inflammatory, anti-oxidant, and anti-cancer properties. Hence, traditional medicine uses that are validated by experimental evidence strongly suggest that N. sativa extracts can be of potent therapeutic efficacy in the prevention and treatment of various infectious and non-infectious diseases.
In this review, the in vitro and in vivo anti-cancer properties of N. sativa extracts are discussed. Special emphasis is given to the molecular and cellular mechanisms that mediate the anti-proliferative, pro-apoptotic, and anti-oxidant effects of N. sativa. Recent advances in the establishment of an effective therapeutic potential of N. sativa extracts, leading to suppressed tumor initiation and progression, are also underscored.
많은 약초들은 몇 가지 의학적 조건에 대해 치료 가능성을 가지고 있는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 상당한 의학적 가치가 있다. 수세기 동안, 전 세계 사람들은 다양한 질병의 징후와 증상을 완화하기 위해 수많은 약초를 사용해 왔다. 식물학(t物學, )은 식물이나 식물 추출물을 사용하여 다양한 질병을 예방하거나 치료하고 전반적인 건강 상태를 향상시키는 치료의 한 형태이다. 한약은 가장 오래되지 않더라도 가장 오래된 약 중 하나이며, 아마도 계속해서 인기를 얻고 있을 것이다. 전통 의학과 약물 발견 분야에서 큰 발전에도 불구하고, 약초 제제의 사용이 여전히 전 세계적으로 매우 널리 퍼져있다는 것은 정말 흥미로운 사실인데, 이것은 그러한 약초의 안전성과 치료 효과에 대한 사람들의 인식을 나타낸다. 비록 한약재가 아시아, 아프리카, 그리고 유럽에서는 덜 널리 퍼져있지만, 약초의 사용은 북미에서 상당히 점진적인 증가를 목격했다[1]. 치료제로서 많은 사람들에게 매력적인 선택지가 되는 것은 아마도 약초의 부드럽고, 영양분이 풍부하고, 효과적이며, 시너지 효과적이고, 비용 효과적이며, 안전한 특성일 것이다. 사실, 전부는 아니더라도 대다수의 재래식 의약품의 발견은 많은 약초의 생물학적 활성 성분들의 화학적, 생리학적, 치료적 작용에 기초하고 있다. 생명공학의 발전과 고도로 특이하고 화학적으로 합성된 약품의 대량생산으로 나타난 최근의 약과 의학의 발전은 확실히 전 세계적으로 건강관리와 질병관리에 대한 치료적 접근에 혁명을 가져왔다. 그러나, 한약은 오늘날 많은 사람들에게 주요한 이데올로기이며 세계의 다른 지역에서 매우 흔한 관습이다.
허브와 향신료는 대부분의 요리에서 주요 미각 증진제로 알려져 있으며, 주로 향과 향의 원천으로 사용된다. 식품 첨가물로 사용되는 것 외에도, 암을 포함한 의학적 상태를 예방하거나 치료하기 위해 다양한 종류의 허브와 향신료가 사용되어 왔다. 지난 수십 년 동안, 식이 요인과 그것이 다양한 의학적 조건에 미치는 영향을 조사하는 연구가 지속적으로 증가하고 있다. 많은 연구가 자연적으로 발생하는 이러한 생성물에 초점을 맞추고 다양한 분자 메커니즘을 통해 나타나는 과도한 항암 특성을 보고했다. 예를 들어, 파이퍼 니그럼(흑후추)의 에탄올 추출물은 DNA 손상을 유도하고 MCF-7 인간 암 세포에서 세포 생존력을 감소시키는 것으로 나타났다[3]. 니그럼의 에탄올 추출물을 이용한 치료는 세포 증식을 57% 억제하고 ROS 수치를 65% 증가시켰다. 게다가, 같은 추출물은 Bax와 p53의 수치를 증가시켰는데, 둘 다 세포 주기 정지를 조절하는 핵심 단백질이다. 또 다른 연구는 플로우사이토메트릭 분석을 사용하여 차 허브 및 식품 첨가제인 Fagonia cretica가 발휘하는 항암 효과를 설명하였다[4]. 실제로 F. 크레티카 추출물은 G0/G1 단계에서 세포 주기의 용량 의존적 정지를 유발했고, MCF-7과 MDA-MB-231 인간 암세포에서 세포사멸률을 높였다. 널리 사용되는 활성 식품 성분의 또 다른 예는 참깨의 주요 리그닌인 세사민이다. 샤오와 동료들은 사사민이 아포토시스 신호 경로를 조절하고 혈관신생을 제한함으로써 암에 대한 강력한 예방 역할을 한다는 것을 보여주었다. 따라서, 다양한 허브와 식품 첨가물이 가벼운 알레르기에서부터 암을 포함한 더 심각한 질병에 이르는 급성 및 만성 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 널리 사용되고 있다. 그러나 치료적 특성을 가진 약초를 식별하기 위한 집중적인 연구 노력에도 불구하고, 이러한 약초가 치료 효과를 유도하는 정확한 분자 경로와 세포 메커니즘은 완전히 이해되지 않는다.
Nigella sativa는 거의 전 세계에서 자라는 한해살이풀로 남아시아와 서남아시아가 원산지이며 북아프리카, 중동, 남유럽에서 흔히 볼 수 있다. N. sativa는 nigella, 블랙씨드, 블랙 커민, 블랙 캐러웨이, 로마 고수풀, 회향 꽃, 육두구 꽃, "kalonji"(인도), "Kalo jeera"(방글라데시), "Hak Jung Chou"(중국), "하바트 알 바라카"(중동)로도 알려져 있다. N.sativa은 식물학상 미나리 아재비과에 속해 있다. 다 자란 식물은 20~90cm 높이까지 자란다. 잎은 잘게 갈라져 있고, 꽃잎은 5~10개 정도이며, 흰색, 옅은 청색 또는 연보라색이다. N. 사티바 식물 추출물은 아유르베다, 싯다, 우나니, 아랍어, 이슬람어 등과 같은 다양한 전통적인 의학 체계에 일반적으로 사용되어 왔다. N. 사티바 식물 추출물은 아유르베다, 싯다, 우나니, 아랍어, 이슬람어 등과 같은 다양한 전통적인 의학 체계에 일반적으로 사용되어 왔다.
몇몇 N. sativa 원유 추출물은 당뇨병, 천식, 고혈압, 심혈관 질환, 간과 신장 질환, 소화기 질환, 설사, 피부 질환, 미생물 감염, 암과 같은 다양한 질병을 치료하기 위해 전통적인 의학에서 널리 사용되어 왔다. 전통 의학에서 N. sativa 추출물의 이러한 사용은 그러한 추출물이 심장 보호, 항균, 항히스타민제, 항당뇨병, 항고혈압, 항고지혈증, 항설사, 간보호, 신장 보호, 위장 보호, 진경제, 면역 조절, 항염증, 항산화 및 항암 특성을 가지고 있음을 보여주는 잘 설계된 실험에 의해 검증되었습니다. 따라서 실험 증거에 의해 검증된 전통적인 의학 용도는 N. sativa 추출물이 다양한 감염성 및 비감염성 질병의 예방과 치료에 강력한 치료 효과가 있을 수 있음을 강하게 시사한다.va 추출물 강력한 치료 효능의 다양한 비전 염성 감염성 질환의 예방과 치료엘 수 있다고 주장하는 실험 증거들에 의해 검사하는을 사용한다
이 검토에서는 N. sativa 추출물의 체외 및 체내 항암 특성에 대해 논의한다. N. sativa의 항증식, 세포자멸사, 항산화 효과를 매개하는 분자 및 세포 메커니즘에 특히 중점을 둔다. 억제된 종양 개시와 진행으로 이끌어지는 N. sativa 추출물의 효과적인 치료 잠재력의 확립에 대한 최근의 발전은 또한 강조됩니다.
2. Anti-proliferative and pro-apoptotic effects of N. sativa (N. sativa의 항증식 및 예방적 효과)
The potent anti-cancer potential of N. sativa is well established through in vitro and in vivo studies using different cell lines and animal models. Driven by traditional medical practices in Sri Lanka, a decoction (hot-water extract) comprised of N. sativa (seeds), Hemidesmus indicus (roots), and Smilax glabra (rhizome), a polyherbal mixture used to treat different types of cancer, has been shown to ameliorate diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis in male Wistar rats at a dose of 4–6 g/kg/day after 10 weeks of oral feeding. The researchers of the aforementioned study indicated that the potential anti-cancer effects of the extracts of the individual plants in the decoction were not examined because only the decoction is traditionally used in cancer chemotherapy. Subsequent studies suggest that flow cytometric analysis conducted using Annexin V and propidium iodide staining demonstrated that HepG2 cells were in the late stage of apoptosis and/or necrosis 24 h post treatment with the polyherbal mixture.
Consistently, oral administration (6 g/kg/day) of the polyherbal mixture of N. sativa, H. indicus, and S. glabra led to a long-term protection against diethylnitrosamine-induced hepatocellular adenoma in Wistar rats. In fact, a great deal of literature underscores many in vitro and in vivo effects of pure N. sativa extracts. In an early in vivo study, topical application of N. sativa extract (100 mg/kg) inhibited the two-stage initiation/promotion of skin carcinogenesis and delayed the onset of skin papilloma in mice challenged with 7,12-dimethylbenzanthracene/croton oil. The same study revealed that intraperitoneal administration of N. sativa extract significantly reduced methylcholanthrene (MCA)-induced soft tissue sarcomas in albino mice by about 70% following 30 days of subcutaneous administration of MCA. Aqueous and ethanolic extracts of N. sativa seeds, both separately and in combination, were shown to exert potent anti-proliferative effects on MCF-7 human breast cancer cells in presence and absence of H2O2, which seems to play a synergistic role.
In another study, Salim and Fukushima examined the effects of N. sativa oil on the development of colon tumors in a murine model of 1,2-dimethylhydrazine (DMH)-induced colon cancer. Fourteen weeks post DMH challenge, Fischer 344 rats that were treated with N. sativa oil at the initiation and post-initiation stages of colon carcinogenesis displayed significantly reduced DMH-induced aberrant crypt foci (ACF), which are putative pre-neoplastic lesions for colon cancer. Immunohistochemical analysis revealed that N. sativa oil exerted potent anti-proliferative activity in the colonic ACF in rats that were treated with N. sativa oil at both the initiation and post-initiation stages of DMH challenge. Similarly, using 7,12-di-methylbenz(a)anthracene (DMBA)-induced mammary carcinoma model, female Sprague–Dawley rats that were injected with DMBA were subsequently orally treated with N. sativa oil (4 g/kg/day) starting 2 weeks before or at the time of DMBA injection, and the experiment lasted for 3 months. The frequency of mammary papillary, comedo, and cribriform carcinoma was reduced in rats treated with N. sativa oil at the time of DMBA injection, and this frequency was more potently recused in rats that were pre-treated with N. sativa oil for 2 weeks before DMBA challenge.
The reduced frequency of mammary carcinoma was associated with reduced serum levels of tumorigenicity markers (total sialic acid (TSA) and lipid-bound sialic acid (LSA)), serum levels of endocrine derangement markers (prolactin, estradiol, and progesterone) and levels of apoptotic markers (serum tumor necrosis factor α (TNFα), tissue caspase-3 activity, and DNA fragmentation). Using the essential oil, an ethanolic extract, and a butanol extract of N. sativa and different cell lines (P815, IC01, Vero cells, and BSR cells), Ait Mbarek and colleagues demonstrated that the potency of the in vitro anti-cancer activity of N. sativa depends, at least partially, on the tumor cell type. In the aforementioned study, the anti-cancer activity of N. sativa essential oil was also evaluated in vivo. Injection of 30–50 μl (28.5–47.5 mg/mouse) N. sativa essential oil into the tumor site of a DBA2/P815 (H2d) mouse model led to a significant suppression of solid tumor development (more than 10-fold decrease in tumor size) and resulted in a significantly delayed mortality of P815 mastocytoma tumor-bearing mice. Recently, the administration of N. sativa ethanolic extract treatment was shown to improve the histopathological changes in the malignant liver tissue which were caused by diethylnitrosamine (DENA) treatment, without causing any direct cytotoxic effect. In a similar study, the effects of a methanolic extract of N. sativa on the modulation of glyco-regulatory enzymes in an albino rat model of hepatocellular carcinoma were investigated. Hepatocellular carcinoma was induced in albino rats by intraperitoneal injection of DENA and carbon tetrachloride (CCl4), leading to a significant increase in the serum level of α-fetoprotein (AFP), the relative liver weight, and the activities of hexokinase, glyceraldehyde phosphate dehydrogenase, and G6P dehydrogenase in both the serum and liver homogenate of treated rats. Oral administration of a methanolic extract of N. sativa (1 g/kg/day) for 2 weeks prior to induction of hepatocellular carcinogenesis improved the histopathological changes associated with DENA and CCl4 treatment, bringing the physiological and biochemical parameters indicated above back to normal levels. Very recently, an in vitro study demonstrated that an aqueous extract of N. sativa (0.1–1.0% concentration) caused a significant decrease in cell proliferation and varying morphological changes including cell shrinkage and membrane damage in HepG2 cells, accompanied by DNA damage and cell death (Fig. 1).
N. sativa의 잠재적인 항암 가능성은 다른 세포주와 동물 모델을 사용한 체외 및 체내 연구를 통해 잘 입증된다. 스리랑카의 전통적인 의료 관행에 의해 추진된, N. sativa (씨앗), Hemidesmus indicus (뿌리), 그리고 다른 종류의 암을 치료하는데 사용되는 다초 혼합물인 Smilax glabra (rhizome)로 구성된 데코레이션 (온수 추출물)은 수컷 위스타 쥐의 4–용량에서 디에틸니트로아민 유도 간암 발생성을 향상시키는 것으로 나타났다.10주간의 경구 수유 후 매일 6 g/kg. 앞서 언급한 연구의 연구자들은 데코레이션에 있는 개별 식물 추출물의 잠재적인 항암 효과가 조사되지 않았다는 것을 지적했는데, 이는 데코레이션만이 전통적으로 암 화학 요법에 사용되기 때문이다. 후속 연구는 Annexin V와 프로피듐 요오드화염색을 사용하여 수행된 유세포 분석에서 HepG2 세포가 폴리허벌 혼합물로 24시간 후 세포사멸 및/또는 괴사의 후기 단계에 있음을 보여주었다. 일관되게 N. sativa, H. indicus 및 S. glabra의 다약제 혼합물의 경구 투여(6g/kg/day)는 Wistar 쥐에서 디에틸니트로사민으로 유발된 간세포 선종에 대한 장기간 보호로 이어졌다. 사실, 많은 문헌에서 순수한 N. sativa 추출물의 많은 시험관내 및 생체내 효과를 강조하고 있다. 초기 생체 내 연구에서 N. sativa 추출물(100mg/kg)의 국소 적용은 7,12-디메틸벤잔트라센/크로톤 오일을 투여받은 마우스에서 피부 발암의 2단계 개시/촉진을 억제하고 피부 유두종의 발병을 지연시켰다. . 같은 연구에 따르면 N. sativa 추출물의 복강 내 투여는 MCA의 피하 투여 30일 후 흰둥이 쥐에서 메틸콜란트렌(MCA) 유발 연조직 육종을 약 70%까지 감소시켰다. N. sativa 종자의 수성 및 에탄올성 추출물은 각각 또는 조합하여 H2O2의 존재 및 부재하에서 MCF-7 인간 유방암 세포에 강력한 항증식 효과를 나타내는 것으로 나타났으며, 이는 상승적인 역할을 하는 것으로 보인다. 또 다른 연구에서, 살림과 후쿠시마는 1,2-디메틸히드라진(DMH) 유도 대장암의 뮤린 모델에서 N. sativa 오일이 대장 종양 발달에 미치는 영향을 조사했다. DMH 검사 후 14주 후, 대장암 발생의 개시 및 개시 후 단계에서 N. sativa 기름으로 처리된 피셔 344마리의 쥐는 대장암에 대한 추정 전 종양 병변인 DMH 유도 이상 암호초점(ACF)이 현저하게 감소했다. 면역 조직 화학 분석 결과, 사티바 오일은 DMH 챌린지의 시작 단계와 시작 후 단계에서 N. 사티바 오일로 처리된 쥐에서 대장 ACF에서 강력한 항증식 활성을 보였다. 마찬가지로 7,12-디-메틸벤즈(a)안트라센(DMBA) 유도 유방암 모델을 사용하여 DMBA를 주입한 암컷 스프래그-달리 랫드를 DMBA 주입 2주 전부터 또는 DMBA 주입 당시부터 N. sativa 오일(1일 4g/kg)로 경구 처리했으며, 실험은 3개월 동안 진행되었다. DMBA 주사 당시 N. sativa 오일로 처리된 쥐에서 유선유두암, 코메도암, 크립트리폼암 발생 빈도가 감소했으며, DMBA 도전 전 2주 동안 N. sativa 오일로 전처리한 쥐에서 이 빈도가 더 많이 재발했다. 유방암의 감소는 종양유전성 마커(TSA)와 지질결합 시알산(LSA)의 혈청 수준 감소, 내분비 이상 마커(프록틴, 에스트라디올, 프로게스테론)의 혈청 수준 감소, 아포토시스 마커(혈청종양 괴사 인자(TNFα), 조직 카스파아제-3의 활성과 관련이 있다. 그리고 DNA 단편화). 에센셜 오일, 에탄올 추출물, N. sativa 및 다른 세포주(P815, IC01, Vero cells, BSR cell)의 부탄올 추출물을 사용하여 Ait Mbarek와 동료들은 N. sativa의 시험관 내 항암 활동의 효력이 적어도 부분적으로 종양 세포 유형에 의존한다는 것을 보여주었다. 앞서 언급한 연구에서 N. sativa 에센셜 오일의 항암 활성도 또한 생체 내에서 평가되었다. DBA2/P815(H2d) 마우스 모델의 종양 부위에 30–50 μl(28.5–47.5mg/mouse) N. 사티바 에센셜 오일을 주입하면 고체 종양 발생이 상당히 억제되고(종양 크기가 10배 이상 감소) P815 유세포종 보유 쥐의 사망률이 상당히 지연되었다. 최근 N. sativa의 에탄올 추출물 치료를 투여하면 직접적인 세포독성 효과를 유발하지 않으면서 DENA(Diethylnitrosamine) 치료로 인해 발생한 악성 간조직의 조직병리학적 변화가 개선되는 것으로 나타났다. 유사한 연구에서, N. sativa의 메탄올 추출물이 간세포암의 알비노랫드 모델에서 해당 조절 효소의 조절에 미치는 영향이 조사되었다. 간세포암은 알비노랫드에서 DENA와 사염화탄소(CCL4)의 복강 내 주입에 의해 유발되어 혈청 수치의 유의미한 증가, 상대적인 간 중량, 헥소키네이스, 글리세르알데하이드 인산 탈수소효소, G6P 탈수소효소의 활성을 유발하였다. 처리된 쥐의 균질체 간세포 발암 유발 전에 N. sativa(1 g/kg/일)의 메탄올 추출물을 2주 동안 경구 투여하면 DENA 및 CCl4 치료와 관련된 조직병리학적 변화가 개선되어 위에 표시된 생리학적 및 생화학적 매개 변수가 정상 수준으로 돌아왔다. 매우 최근에, 시험관 내 연구는 N. sativa의 수성 추출물(농도 0.1~1.0%)이 세포 증식의 현저한 감소와 HepG2 세포에서 세포 수축 및 막 손상을 포함한 다양한 형태적 변화를 유발하고, DNA 손상 및 세포 사망을 동반한다는 것을 보여주었다(그림 1).
Fig. 1. A brief summary of the known molecular and cellular mechanisms underlying the anti-proliferative, pro-apoptotic, anti-oxidant, cytotoxic, anti-mutagenic, anti-metastatic, and NK-mediated cytotoxic effects of N. sativa. (TSA: total sialic acid, LSA: lipid-bound sialic acid, AFP: α-fetoprotein, TNFα: tumor necrosis factor α, IL-6: interleukin-6, MDA: malondialdehyde, NO: nitric oxide, ROS, reactive oxygen species, GSH: glutathione, t-PA: tissue-type plasminogen activator, u-PA: urokinase-type plasminogen activator, PAI-1: plasminogen activator inhibitor type 1, IFNγ: interferon γ).
그림 1. N. sativa의 항증식성, 친-세포자멸사, 항산화제, 세포독성, 항돌연변이원성, 항전이성 및 NK 매개 세포독성 효과의 기초가 되는 알려진 분자 및 세포 메커니즘의 간략한 요약. (TSA: 총시알산, LSA: 지질결합시알산, AFP: α-태아단백, TNFα: 종양괴사인자α, IL-6: 인터루킨-6, MDA: 말론디알데히드, NO: 산화질소, ROS, 활성산소종 , GSH: 글루타티온, t-PA: 조직형 플라스미노겐 활성화제, u-PA: 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제, PAI-1: 플라스미노겐 활성화제 억제제 유형 1, IFNγ: 인터페론 γ).
3. Anti-oxidant and cytotoxic effects of N. sativa ( N. sativa의 항산화 및 세포독성 효과)
Among the first reports pointing to the potential anti-cancer properties of N. sativa, Swamy and Tan demonstrated that an aqueous extract and an ethyl acetate chromatographic fraction of N. sativa seeds (50 μg/ml) caused significant cytotoxic effects against various types of cancer cell lines (HepG2, MOLT4, and LL/2), but not against normal, non-cancerous human umbilical cord endothelial cells. Aside from their anti-proliferative effects, both aqueous as well as ethanolic extracts of N. sativa seeds were found to induce significant cytotoxic effects on MCF-7 cells in presence and absence of H2O2. However, the ethanolic extract of N. sativa exerted more potency against MCF-7 cells compared to the aqueous extract (LC50 values in presence of H2O2 were 377 μM and 725 μM, respectively). Also, the aforementioned anti-cancer polyherbal mixture, which is comprised of N. sativa (seeds), H. indicus (roots), and S. glabra (rhizome), was shown to exert cytotoxic effects in human hepatoma HepG2 cell line at 5–50 mg/ml concentration. In fact, the three individual plant extracts exerted cytotoxic efficacy in the order N. sativa > H. indicus > S. glabra. Such anti-cancer effects were confirmed by Samarakoon and colleagues who demonstrated that both the aqueous and ethanolic extracts of the polyherbal mixture of N. sativa, H. indicus, and S. glabra caused strong dose-dependent cytotoxicity in HepG2 cells. However, most of these studies do not yield insightful results since N. sativa extracts were used in combination with H. indicus and S. glabra extracts, making it challenging to draw plausible conclusions regarding the anti-cancer activity of N. sativa itself. Nonetheless, several studies examined the effects of N. sativa and its extracts on various cell lines. An in vitro cytotoxic study showed that a crude methanolic extract of N. sativa caused about 50% cytotoxicity in Ehrlich ascites carcinoma (EAC), Dalton's lymphoma ascites (DLA), and Sarcoma-180 cells (S-180 cells).
Another in vivo study demonstrated that 6-month oral administration of N. sativa seeds (0.2 g/rat/day) provided protective effects against methylnitrosourea-induced oxidative stress and colon carcinogenesis in Sprague Dawely rats due to reduced expression of malondialdehyde (MDA), a biomarker of lipid peroxidation, and nitric oxide (NO). Zaoui and colleagues examined the possible biochemical and histopathological effects of N. sativa fixed oil in Iops of a mice and Wistar-Kyoto rats. Acute toxicity of N. sativa fixed oil was assessed in mice that received a single oral or intraperitoneal dose, and the LD50 values were determined to be 28.8 ml/kg and 2.06 ml/kg, respectively. The chronic toxicity of N. sativa fixed oil was assessed in rats receiving a daily oral dose of 2 ml/kg for a period of 12 weeks. It was demonstrated that chronic treatment with N. sativa fixed oil did not affect the level or catalytic activity of key hepatic enzymes including aspartate-aminotransferase, alanine-aminotransferase, and gamma-glutamyltransferase, nor it had any marked histopathological effects in the heart, liver, kidney, and pancreatic tissues. The very low toxicity of the chronic treatment with N. sativa fixed oil was evidenced by biochemical stability and high LD50 values, suggesting that the indicated doses are sub-toxic and do not raise major safety concerns. Moreover, Islam and colleagues demonstrated that N. sativa oil exerts cytotoxic effects against a panel of four human cancer cell lines (SCL, SCL-6, SCL-37′6, and NUGC-4) and 3T6 fibroblast mouse cell line with LC50 values 155.02 ± 10.4, 185.77 ± 2.9, 120.40 ± 20.5, 384.53 ± 12.1, and 286.83 ± 23.3 μg/ml, respectively, with no significant cytotoxic effects on normal cells.
In another study, Ali assessed the ability of N. sativa oil to ameliorate the nephrotoxicity associated with gentamicin, an antibiotic, in rats. Intramuscular injection of gentamicin was associated with proximal tubular damage, histopathological and biochemical signs of nephrotoxicity, elevated levels of creatinine and urea, as well as decreased level of glutathione (GSH) and total anti-oxidant status. Such effects were abrogated by oral administration of N. sativa oil (1–2 ml/kg/day) for 10 days, without any detectable overall toxicity. Similarly, oral N. sativa treatment (4 g/kg/day) of rats with DMBA-induced mammary carcinoma for a period of 3 months resulted in reduced tissue levels of oxidative stress markers (NO and lipid peroxides). Intragastric administration of N. sativa oil for 12 days in male albino rats potently reduced the hepatic and overall toxic effects associated with intraperitoneal administration of cyclophosphamide, an anti-cancer drug that causes a high degree of lipid peroxidation and reactive oxygen species (ROS) over-production.
Similarly, oral administration of N. sativa oil (90 mg/kg/day) in albino rats for 30 and 60 days significantly ameliorated, in a time-dependent manner, the toxic effects and pathological tissue damage in the spleen and thymus resulting from treatment with chloramphenicol, a potent antibiotic. These findings suggest that N. sativa oil co-treatment could potentially reduce the toxicity-related side effects that accompany the bactericidal and anti-cancer chemotherapy. In a recent study, the hepatotoxic effects of N. sativa were evaluated in Spargue Dawley rats by measuring the catalytic activity of key liver enzymes (ALT and AST) and by histopathological assessment of liver tissue. Rats were fed diet supplemented with 0.01–1 g/kg/day of N. sativa seeds powder for 28 days. It was demonstrated that N. sativa powder supplementation did not lead to a significant change in the catalytic activity of ALT and AST, histopathological abnormalities, inflammation, or necrosis in the liver tissue even at the highest dose of 1 g/kg/day. This study showed that 0.01–1 g/kg/day doses of N. sativa seeds powder caused no marked toxic effects on liver function in rats and they are considered safe. Very recently, Hadi and colleagues performed a clinical trial to assess the anti-oxidant effects of N. sativa oil in patients with rheumatoid arthritis (RA). It was revealed that a daily dose of 1 g N. sativa oil for 8 weeks significantly reduced the serum levels of MDA and NO, suggesting that N. sativa can potentially be employed in the treatment of RA due to its ability to suppress RA-associated oxidative stress responses (Fig. 1).
N. sativa의 잠재적 항암 특성을 지적한 첫 번째 보고서 중 Swimy와 Tan은 N. sativa 씨앗의 수성 추출물과 에틸 아세테이트 크로마토그래피 분획(50 μg/ml)이 다양한 유형의 암세포주(HepG2, MOLT4, LL/2)에 대해 유의미한 세포독성 효과를 유발하지만 정상 비암성 인체 제대내피세포에는 영향을 미치지 않는다는 것을 입증했다. N. sativa 씨앗의 수성 및 에탄올 추출물 모두 H2O2의 유무에서 MCF-7 세포에 유의미한 세포독성 효과를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 단, N. sativa의 에탄올 추출물은 수성 추출물(H2O2 존재 시 LC50 값은 각각 377 μM, 725 μM)에 비해 MCF-7 세포에 대해 더 큰 효력을 발휘하였다. 또한, N. sativa(종자), H. indicus(뿌리), S. glabra(근경, 뿌리줄기)로 구성된 상기 항암 다포체 혼합물은 인간 간암 HepG2 세포주에서 5~50mg/ml 농도로 세포독성 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 실제로 3개의 개별 식물 추출물은 N. sativa > H. indicus > S. glabra 순으로 세포독성 효능을 보였다. 이러한 항암 효과는 N. sativa, H. indicus, S. glabra의 폴리 허브 혼합물의 수성 및 에탄올 추출물이 모두 HepG2 세포에서 강한 용량 의존적 세포독성을 유발한다는 것을 증명한 Samarakoon과 동료들에 의해 확인되었다. 그러나 N. sativa 추출물이 H. indicus 및 S. glabra 추출물과 함께 사용되었기 때문에 이러한 연구의 대부분은 통찰력 있는 결과를 도출하지 못하고 있어 N. sativa 자체의 항암 활성에 대한 그럴듯한 결론을 도출하기 어렵다. 그럼에도 불구하고 여러 연구에서 N. sativa와 그 추출물이 다양한 세포주들에 미치는 영향을 조사했다. 체외 세포독성 연구는 N. sativa의 조제 메탄올 추출물이 Ehrlich ascites canceroma(EAC), Dalton's lyphoma ascites(DLA), Sarcoma-180 세포(S-180 세포)에서 약 50%의 세포독성을 유발한다는 것을 보여주었다. 또 다른 생체내 연구에서는 N. sativa 씨앗을 6개월 경구 투여(0.2g/rat/day)하면 지질 과산화의 바이오마커인 말론디알데히드(MDA)와 산화질소(NO)의 발현이 감소하여 Sprague Dawely 쥐의 메틸니트로소우레아(methylnitrosourea) 유발 산화스트레스 및 대장 발암에 대한 보호 효과가 있는 것으로 나타났다. Zaoui와 동료들은 생쥐와 위스타-교토 쥐의 IOPS에서 N. sativa 고정유의 가능한 생화학적 및 조직병리학적 영향을 조사했다. 단일 경구 또는 복강내 투여를 받은 쥐를 대상으로 N. sativa 고정유의 급성독성을 평가하였으며 LD50 값은 각각 28.8 ml/kg, 2.06 ml/kg로 측정되었다. N. sativa 고정유의 만성 독성은 12주 동안 하루 2ml/kg의 경구 투여를 받은 쥐를 대상으로 평가되었다. N. sativa 고정유를 사용한 만성 치료는 아스파르트산-아미노전달효소, 알라닌-아미노전달효소, 감마-글루타밀전달효소를 포함한 주요 간 효소의 수준이나 촉매 활성에 영향을 미치지 않으며 심장, 간, 신장 및 췌장 조직에서 뚜렷한 조직병리학적 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. N. sativa 고정유를 사용한 만성 치료의 매우 낮은 독성은 생화학적 안정성과 높은 LD50 값으로 입증되었으며, 이는 표시된 선량이 하위 독성이며 주요 안전 문제를 제기하지 않음을 시사한다. 또한 이슬람교와 동료들은 N. sativa 오일이 LC50 값이 각각 155.02 ± 10.4, 185.77 ± 2.9, 120.40 ± 20.5, 38.53, 12.6 ± 83 μl인 4개의 인간 암 세포주(SCL, SCL-6, SCL-37', NUGC-4)와 3T6 섬유아세포 생쥐 세포주 세포주(fibroblast mouse)로 구성된 패널에 대해 정상 세포에 미치는 영향없이 세포독성 효과를 발휘한다는 것을 입증했다. 다른 연구에서, 알리는 N. sativa 오일이 쥐의 항생물질인 겐타마이신과 관련된 신독성을 개선하는 능력을 평가했다. 겐타마이신의 근육 내 주입은 근위 관 손상, 신독성의 조직병리학적 및 생화학적 징후, 크레아티닌 및 요소의 증가, 글루타티온(GSH)의 감소 및 총 산화 방지 상태와 관련이 있다. 이러한 효과는 N. sativa 오일(1~2ml/kg/일)을 10일 동안 경구 투여함으로써 완전히 사라졌다. 마찬가지로 DMBA 유도 유방암을 가진 쥐를 3개월 동안 경구 N. 사티바 치료(하루 4 g/kg)를 실시한 결과 산화 스트레스 마커(NO 및 과산화 지질)의 조직 수치가 감소하였다. 수컷 알비노 쥐에게 N. sativa 오일을 12일간 위내 투여하면 높은 수준의 지질 과산화와 반응성 산소종(ROS) 과생성을 유발하는 항암제인 시클로포스파미드의 복강내 투여와 관련된 간 및 전반적인 독성 효과가 현저히 감소하였다. 마찬가지로, 알비노 쥐에 N. sativa 오일(90 mg/kg/일)을 30일 및 60일 동안 경구 투여하면 강력한 항생제인 클로람페니콜로 치료한 결과 비장과 흉선의 독성 효과와 병리 조직 손상이 시간 의존적으로 상당히 개선되었다. 이러한 연구 결과는 N. sativa 오일 공동처리가 살균 및 항암 화학요법에 수반되는 독성 관련 부작용을 잠재적으로 줄일 수 있음을 시사한다. 최근 연구에서 Spargue Dawley 쥐를 대상으로 주요 간 효소(ALT 및 AST)의 촉매 활성을 측정하고 간 조직에 대한 조직병리학적 평가를 통해 N. sativa의 간독성 효과를 평가하였다. 쥐에게 하루 0.01~1g/kg의 N. sativa 씨앗 가루를 28일 동안 먹였다. N. sativa 분말 보충제는 최고 용량인 1 g/kg/day에서도 ALT 및 AST의 촉매 활성, 조직병리학적 이상, 염증 또는 간조직 괴사로 유의미한 변화를 일으키지 않는 것으로 나타났다. 이 연구는 N. sativa 씨앗 분말의 0.01–1 g/kg/일 복용량이 쥐의 간 기능에 뚜렷한 독성 영향을 주지 않았으며 안전한 것으로 간주된다는 것을 보여주었다. 매우 최근에, Hadi와 동료들은 류마티스 관절염 (RA) 환자들에게 N. sativa 오일의 항산화 효과를 평가하기 위해 임상 실험을 수행했다. 하루 1g N. sativa 오일을 8주 동안 투여하면 MDA와 NO의 혈청 수치가 유의미하게 감소하는 것으로 나타났으며, 이는 N. sativa가 RA 관련 산화 스트레스 반응을 억제하는 능력으로 인해 잠재적으로 RA 치료에 사용될 수 있음을 시사한다(그림 1).
4. Anti-mutagenic effects of N. sativa (N. sativa의 항변이 유발 효과)
A few studies have examined the potential of N. sativa to exert anti-mutagenic activity against N-methyl-N′-nitro-N-nitrosoguanidine (MNNG), a directly acting mutagen. Although an aqueous extract of N. sativa had no cytoprotective nor anti-mutagenic activity against MMNG in primary rat hepatocytes, an ethanolic extract of N. sativa exerted an inhibitory effect against MNNG mutagenicity due to significantly reduced chromosomal aberrations in primary rat hepatocytes. The anti-mutagenic activity of the ethanolic extract of N. sativa was observed in MNNG-challenged primary rat hepatocytes that were pre-treated, co-treated, or post-treated with the extract, without inducing direct apoptosis. Such anti-mutagenic effects against MNNG were attributed to possible induction of detoxifying enzymes that degrade MNNG, chemical interaction with or absorption of MNNG (or its electrophilic degradation products), enhanced fidelity of DNA replication, and/or improved DNA repair. Such factors that prevent or reduce chromosomal aberrations. Although some findings provide evidence of a potent anti-mutagenic activity of N. sativa, research is still in its early stages of establishing a direct link between the specific ingredients in N. sativa extracts and the anti-mutagenic activity of N. sativa (Fig. 1).
N. sativa가 직접 작용하는 돌연변이 물질인 N-메틸-N'-니트로-N-니트로소구아니딘(MNNG)에 대해 항 돌연변이 유발 활성을 발휘할 수 있는 가능성을 연구한 몇 가지 연구가 있다. N. sativa의 수성 추출물은 1차 쥐 간세포에서 MMNG에 대한 세포 보호 또는 항변이 유발 활성이 없었지만, N. sativa의 에탄올 추출물은 1차 쥐 간세포에서 염색체 이상이 현저히 감소하여 MNNG 돌연변이 유발에 대한 억제 효과를 발휘했다. N. sativa의 에탄올 추출물의 항변이 유발 활성은 직접적인 세포 사멸을 유도하지 않고 추출물로 전처리, 공동처리 또는 후처리된 MNNG 도전 1차 쥐 간세포에서 관찰되었다. MNNG에 대한 이러한 항변이 유발 효과는 MNNG를 분해하는 해독 효소의 유도, MNNG(또는 친전자성 분해 생성물)와의 화학적 상호작용 또는 흡수, DNA 복제의 충실도 향상 및/또는 DNA 복구 개선으로 인한 것이다. 염색체 이상을 방지하거나 감소시키는 요인들. 일부 연구 결과는 N. sativa의 강력한 항변이 유발 활성에 대한 증거를 제공하지만, 연구는 여전히 N. sativa 추출물의 특정 성분과 N. sativa의 항변이 유발 활성 사이의 직접적인 연관성을 확립하는 초기 단계에 있다(그림 1).
5. Anti-metastatic effects of N. sativa (N. sativa의 항전이 효과)
Awad investigated the effect of N. sativa oil on HT1080 human fibrosarcoma cell lines with regard to their fibrinolytic potential, a hallmark of malignant tumors. N. sativa oil (25–200 μg oil/ml) caused a significant dose-dependent down-regulation of key fibrinolytic products including tissue-type plasminogen activator (t-PA), urokinase-type plasminogen activator (u-PA), and plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1), both in sub-confluent and confluent cell cultures. This study highlights the ability of N. sativa to hinder local tumor invasion and metastasis. Ait Mbarek and colleagues reported similar findings, whereby injection of 30–50 μl (28.5–47.5 mg/mouse) N. sativa essential oil into the tumor site of a DBA2/P815 (H2d) mouse model resulted in inhibition of liver metastasis even after 30 days of treatment (Fig. 1).
Awad는 N. sativa 오일이 HT1080 인간 섬유육종 세포주에 미치는 영향을 조사했는데, 이는 악성 종양의 특징인 섬유소 용해 잠재력과 관련이 있다. N. 사티바 오일(25–200 μg 오일/ml)은 하위 유동 및 융합 세포 배양 모두에서 조직형 플라스미노겐 활성화제(t-PA), 유로키나아제형 플라스미노겐 활성화제(u-PA) 및 플라스미노겐 활성화제 억제제 1(PA-1)를 포함한 주요 섬유용해 생성물의 용량 의존적인 하향 조절을 유발했다. 이 연구는 국소 종양 침윤과 전이를 방해하는 N. sativa의 능력을 강조한다. Ait Mbarek와 동료들은 유사한 연구 결과를 보고했는데, DBA2/P815(H2d) 마우스 모델의 종양 부위에 30~50μl(28.5~47.5mg/mouse) N. sativa 에센셜 오일을 주입하면 치료 30일 후에도 간 전이가 억제되었다(그림 1).
6. Effects of N. sativa on natural killer (NK) cytotoxic activity (N. sativa가 자연살해(NK) 세포독성 활성에 미치는 영향)
Enhancement of NK cytotoxic activity has been proposed by several research groups to serve as a mechanism underlying the anti-cancer effects of N. sativa. In an in vivo study performed on healthy volunteers, El-Kadi and colleagues showed that ingestion of N. sativa oil for 4 weeks enhanced the ratio of helper to suppressor T cells and significantly improved NK cytotoxic function. In agreement, an in vivo study performed in mice revealed that 1-week oral administration of an aqueous extract of N. sativa caused a significant increase in the number of splenic NK cells and a significant enhancement of splenic NK cytotoxic activity against YAC-1 tumor cells. These in vivo findings were supported by in vitro studies. Abuharfeil and colleagues demonstrated that a fresh aqueous extract of N. sativa (50 and 100 μg/ml) led to a significant increase in splenic NK cytotoxic activity against YAC-1 tumor cells (% cytotoxicity 43.7 ± 3.6 and 62.7 ± 5.6 at 200:1 E:T ratio, 45.7 ± 5.7 and 44.6 ± 6.2 at 100:1 E:T ratio, and 13.6 ± 2.7 and 18.3 ± 3.1 at 50:1 E:T ratio, respectively)
Indeed, the fresh aqueous extract of N. sativa appeared to be more potent in inducing NK cytotoxic activity compared to the old dried aqueous extract or the ethanolic extract. A similar study from our laboratory provided further in vitro experimental evidence indicating that an aqueous extract of N. sativa (50–100 μg/ml) significantly enhanced killing of YAC-1 tumor cells due to augmented NK cytotoxic activity leading to 14% (3 folds) and 23% (4.5 folds) cytotoxicity 200:1 E:T ratio at 50 μg/ml and 100 μg/ml concentrations, respectively. Importantly, enhanced killing of YAC-1 tumor cells is due to the ability of N. sativa extract to improve NK cytotoxic activity rather than inducing an immediate cytotoxic effect. This is evidenced by the findings that N. sativa extract had no significant, direct cytotoxic effect against YAC-1 tumor cells in absence of NK cells. We have reported similar observations in which aqueous extracts (100 μg/ml) of black pepper (P. nigrum) and cardamom (Elettaria cardamomum) caused a significant increase (35% and 45% cytotoxicity, respectively) in the NK cytotoxic activity against YAC-1 tumor cells. Therefore, it seems that boosting the cytotoxic potential of NK cells against tumor cells is at least one mechanism exploited by several plant extracts to exert their tumoricidal action.
Interestingly, Abuharfeil and colleagues assessed NK cytotoxic activity in the presence of the aqueous extract of N. sativa using splenocytes obtained from BALB/c mice, whereas in our study the NK cytotoxic activity was assessed using splenocytes obtained from C57/BL6 mice. Although the enhancement of NK cytotoxic activity caused by N. sativa does not seem to be strain-specific, more studies are required to confirm this argument using splenocytes from a wide range of mice strains and even different animal models. Along the same lines, an aqueous extract of N. sativa (10–500 μg/ml) was shown to significantly enhance the cytotoxic activity (26.6–67.7% cytotoxicity) of NK cells isolated from human blood against K562 tumor cells in vitro. The improved cytotoxic potential of NK cells was primarily due to the ability of N. sativa extract to significantly enhance the production of interferon γ (IFNγ) and TNFα, immunostimulatory cytokines with potent tumoricidal activity, from NK cells. Moreover, treatment of NK cells with N. sativa extract led to a significant increase in the release, and hence activity, of granzyme A and N-acetyl-β-d-glucosaminidase, key proteolytic enzymes involved in target cell killing. These findings suggest that augmentation of NK cytotoxic activity against tumor cells serves as an effective immunomodulatory mechanism that may explain, at least partially, the reported in vitro and in vivo anti-cancer effects of N. sativa.
An early in vivo study, however, demonstrated that intraperitoneal injection of N. sativa oil (100 μg/100 ml/mouse) for 7 days caused a significant decrease in the number of splenic NK cells in non-infected and CMV-infected BALB/c mice. Interestingly, although N. sativa oil treatment had no effect on NK cytotoxic activity in non-infected mice, it caused a significant suppression of NK cytotoxic activity in CMV-infected mice. The same study revealed that in vitro treatment of splenic NK cells isolated from non-infected mice with N. sativa oil (100 μg/ml) significantly decreased their cytotoxic activity against YAC-1 tumor cells. These findings are inconsistent with those reported by El-Kadi and his colleagues regarding the effects of N. sativa oil on NK cytotoxic effects against cancer cells. These inconsistent findings are most likely due to different experimental conditions including the dose of N. sativa extract or oil, cell type, species, incubation time, and method of detection. It is worth mentioning that N. sativa oil may exert toxic effects against NK cells, which could be another factor influencing the outcome of the reported experiments. Future studies, with a carefully-designed experimental approach that addresses the raised possible experimental variables, are required to shed more light on the potential modulatory effects of N. sativa oil on NK cytotoxic activity.
Although some of the signaling molecules involved in mediating the immunostimulatory effects of N. sativa extracts in NK cells have been identified, the exact signaling pathways and molecular targets implicated in these pathways are largely unknown. Future in vitro and in vivo studies should focus on elucidating the targeted receptors and intracellular/extracellular factors involved in the signal transduction pathways that are modulated in NK cells by N. sativa extracts. Furthermore, we suggest that the stimulatory potential of N. sativa toward NK cytotoxic activity be further confirmed by in vitro and in vivo studies using a wide range of primary and transformed NK cells against numerous primary tumors and cancer cell lines (Fig. 1).
N. sativa의 항암 효과의 기초가 되는 메커니즘의 역할을 하기 위해 NK 세포 독성 활성의 향상이 여러 연구 그룹에 의해 제안되었다. 건강한 지원자를 대상으로 실시한 생체내 연구에서 엘-카디와 동료들은 4주 동안 N. sativa 오일을 섭취하면 억제 T세포에 대한 도우미 비율이 향상되고 NK 세포독성 기능이 유의미하게 향상되는 것으로 나타났다. 이에 동의하여, 생쥐를 대상으로 수행한 생체내 연구는 N. sativa의 수성 추출물을 1주 동안 경구 투여하면 비장 NK 세포의 수가 유의하게 증가하고 YAC-1 종양 세포에 대한 비장 NK 세포독성 활성이 유의하게 향상된다는 것을 밝혔다. 이러한 체내 소견은 체외 연구에 의해 뒷받침되었다. 아부하르페일과 동료들은 N. sativa(50 및 100 μg/ml)의 신선한 수성 추출물이 YAC-1 종양 세포에 대한 비장 NK 세포독성 활성을 유의미하게 증가시켰다는 것을 입증했다(200 E:T 비율에서 세포독성 % 43.7 ± 3.6 및 62.7 ± 5.6: 1 , 100:1 E:T 비율에서 45.7 ± 5.7 및 44.6 ± 6.2, 50:1 E:T 비율에서 각각 13.6 ± 2.7 및 18.3 ± 3.1). 실제로 N. sativa의 신선한 수성 추출물은 기존의 건조 수성 추출물이나 에탄올 추출물에 비해 NK 세포독성 활성을 유도하는데 더 강력한 것으로 나타났다. 우리 실험실의 유사한 연구는 N. sativa (50–100 μg/ml)의 수성 추출물이 증가된 NK 세포독성 활성으로 인해 YAC-1 종양 세포의 살해를 크게 증가시켰다는 것을 나타내는 추가적인 시험관 내 실험 증거를 제공했다. 50 μg/ml 및 100 μg/ml 농도에서 세포독성 200:1 E:T 비율로 이어졌다.각각 한 명씩. 중요한 것은 YAC-1 종양 세포의 강화된 살인이 즉각적인 세포독성 효과를 유도하기보다는 N. sativa 추출물이 NK 세포독성 활성을 향상시키는 능력 때문이다. 이는 N. sativa 추출물이 NK 세포가 없는 상태에서 YAC-1 종양 세포에 대해 유의미하고 직접적인 세포독성 효과가 없었다는 연구 결과에 의해 입증된다. 우리는 YAC-1 종양 세포에 대한 NK 세포독성 활성에서 흑후추(P. nigrum)와 카다멈(Elettaria cardamomum)의 수성 추출물(100 μg/ml)이 유의미한 증가(각각 35%와 45%의 세포독성)를 일으켰다는 유사한 관찰을 보고하였다. 따라서 종양 세포에 대한 NK 세포의 세포독성 잠재력을 높이는 것은 종양 살상 작용을 발휘하기 위해 여러 식물 추출물에 의해 이용되는 적어도 하나의 메커니즘인 것으로 보인다. 흥미롭게도, Abuharfeil과 동료들은 BALB/c 마우스에서 얻은 비장세포를 사용하여 N. sativa의 수성 추출물 존재 하에서 NK 세포독성 활성을 평가한 반면, 본 연구에서는 C57/BL6 마우스에서 얻은 비장세포를 사용하여 NK 세포독성 활성을 평가하였다. N. sativa에 의한 NK 세포독성 활성의 향상은 균주 특이적인 것으로 보이지 않지만, 광범위한 쥐 균주 및 심지어 다른 동물 모델의 비장세포를 사용하여 이 주장을 확인하기 위한 더 많은 연구가 필요하다. 동일한 라인을 따라 N. sativa의 수성 추출물(10–500 μg/ml)이 체외에서 K562 종양 세포에 대해 인간 혈액에서 분리된 NK 세포의 세포독성 활성(26.6–67.7%)을 크게 향상시키는 것으로 나타났다. NK 세포의 세포독성 잠재력은 주로 N. 사티바 추출물이 NK 세포로부터 강력한 종양살해 활성을 갖는 면역자극 사이토카인 인터페론 γ(IFN))와 TNFα의 생성을 크게 향상시키는 능력에 기인한다. 또한 N. sativa 추출물로 NK 세포를 처리함으로써 표적 세포 살인에 관여하는 핵심 단백질 분해 효소인 과립효소 A와 N-아세틸-β-d-글루코사미니다제의 방출이 크게 증가하여 활성도를 높였다. 이러한 연구 결과는 종양 세포에 대한 NK 세포 독성 활성의 증강이 N. sativa의 보고된 체외 및 체내 항암 효과를 적어도 부분적으로 설명할 수 있는 효과적인 면역 조절 메커니즘의 역할을 한다는 것을 시사한다.
그러나 초기 생체내 연구는 7일간 N. sativa 오일(100 μg/100 ml/mouse)을 복강내 주입하면 비감염성 및 CMV 감염성 BALB/c 생쥐에서 비장 NK 세포의 수가 유의하게 감소한다는 것을 입증했다. 흥미롭게도 N. sativa 오일 처리는 비감염 생쥐에서 NK 세포독성 활성에 영향을 미치지 않았지만, CMV에 감염된 생쥐에서 NK 세포독성 활성의 유의한 억제를 유발했다. 같은 연구에서 비감염 생쥐에서 분리된 비장 NK 세포를 N. sativa oil(100 μg/ml)로 시험관 내 치료하면 YAC-1 종양 세포에 대한 세포독성 활성이 유의하게 감소한다는 것이 밝혀졌다. 이러한 발견은 N. 사티바 오일이 암세포에 대한 N. 사티바 오일의 세포독성 효과에 대해 엘-카디와 그의 동료들이 보고한 것과 일치하지 않는다. 이러한 일관성 없는 발견은 N. sativa 추출물 또는 기름의 용량, 세포 유형, 종, 잠복 시간 및 검출 방법을 포함한 다양한 실험 조건 때문일 가능성이 높다. N. sativa 오일이 NK 세포에 독성 영향을 미칠 수 있으며, 이는 보고된 실험 결과에 영향을 미치는 또 다른 요인이 될 수 있다는 점을 언급할 가치가 있다. N. sativa 오일이 NK 세포독성 활성에 미치는 잠재적 조절 효과를 더 조명하기 위해 제기된 가능한 실험 변수를 다루는 신중하게 설계된 실험 접근 방식을 가진 향후 연구가 필요하다. N. sativa 추출물의 면역 자극 효과를 NK 세포에서 매개하는 데 관여하는 신호 전달 분자 중 일부가 확인되었지만, 이러한 경로에 관여하는 정확한 신호 전달 경로와 분자 목표는 대체로 알려져 있지 않다. 향후 체외 및 생체내 연구는 N. sativa 추출물에 의해 NK 세포에서 조절되는 신호 전달 경로에 관련된 표적 수용체와 세포 내/세포 외 인자를 규명하는 데 초점을 맞춰야 한다. 또한, N. sativa의 N. sativa의 N. sativa의 자극 잠재력은 수많은 1차 종양 및 암 세포주에 대해 광범위한 1차 및 변형된 NK 세포를 사용한 체외 및 체내 연구에 의해 더욱 확인될 것을 제안한다(그림 1).
7. Signaling pathways underlying the anti-cancer effects of N. sativa (N. sativa의 항암 효과의 기초가 되는 신호 전달 경로)
Several in vitro and in vivo studies were conducted in an attempt to elucidate the molecular and cellular mechanisms underlying the anti-cancer activity of N. sativa. The key mechanisms underlying the documented anti-cancer effects of N. sativa have been largely attributed to their ability to modulate the activity of key enzymes and induce apoptosis in tumor cells.
One mechanism that is implicated in tumorigenesis involves the inducible nitric oxide synthase (iNOS) pathway. NO, which is synthesized by iNOS or other nitric oxide synthase (NOS) isoforms during physiological reactions including inflammation, is an endogenous radical implicated in predisposition to tumor development. In a recent study, Fathy and Nikaido investigated the effect of an ethanolic extract of N. sativa on modulating the iNOS pathway in rats with DENA-induced hepatocarcinogenesis. Oral administration of N. sativa ethanolic extract (250 mg/kg/day) for 5 days led to a significant reduction in the serum levels of AFP, NO, interleukin-6 (IL-6), and TNFα, factors whose production was significantly increased after treatment with DENA. Very recently, Alhamzi and colleagues demonstrated that a methanolic extract of N. sativa seeds (50–100 μl/ml) induced apoptosis in MCF-7 cells in a time- and dose- dependent manner, as judged by TUNEL assay. The methanolic extract of N. sativa led to a significant time- and dose-dependent increase in the expression of apoptotic factors including caspase-3, caspase-8, caspase-9, and p53 in MCF-7 cells, indicating that N. sativa manifests its anti-cancer activity by targeting the p53 and caspase signaling pathways.
종양 발생에 관여하는 한 가지 메커니즘은 유도성 일산화질소 합성효소(iNOS) 경로를 포함한다. 염증을 포함한 생리적 반응 동안 iNOS 또는 다른 일산화질소 합성효소(NOS)에 의해 합성되는 NO는 종양 발생의 소인에 관여하는 내인성 라디칼이다. 최근 연구에서 Fathy와 Nikaido는 N. sativa의 에탄올 추출물이 DENA 유도 간암 발생이 있는 쥐에서 iNOS 경로를 조절하는 데 미치는 영향을 조사했다. N. 사티바 에탄올 추출물(250mg/kg/일)을 5일간 경구 투여하면 DENA 치료 후 생산량이 크게 증가한 AFP, NO, 인터류킨-6(IL-6), TNFα의 혈청 수치가 유의미하게 감소하였다. 매우 최근에, 알함지와 동료들은 N. sativa 씨앗 (50–100 μl/ml)의 메탄올 추출물이 TUNEL 분석에 의해 판단된 시간 및 용량 의존적인 방식으로 MCF-7 세포에서 세포 사멸을 유도한다는 것을 입증했다. N. sativa의 메탄올 추출물은 MCF-7 세포에서 caspase-3, caspase-8, caspase-9, p53을 포함한 아포토시스 인자의 발현이 시간 및 용량 의존적으로 유의하게 증가하였으며, 이는 N. sativa가 p53 및 caspase 신호 전달 경로를 표적화하여 항암 활성을 발현함을 나타낸다.
N. sativa의 항암 활성의 기초가 되는 분자 및 세포 메커니즘을 설명하기 위해 여러 시험관 내 및 생체 내 연구가 수행되었다. N. sativa의 입증된 항암 효과의 기초가 되는 주요 메커니즘은 주요 효소의 활성을 조절하고 종양 세포에서 세포 사멸을 유도하는 능력에 크게 기인한다.
A brief summary about the reported in vitro and in vivo anti-cancer activities of N. sativa is given in Table 1.
보고된 N. sativa의 체외 및 체내 항암 활성에 대한 간략한 요약은 표 1에 제시되어 있다.
Table 1. A brief summary of the reported in vitro and in vivo anti-cancer activities of N. sativa.
표 1. 보고된 N. sativa의 체외 및 체내 항암 활동의 간략한 요약.
Activity Anti-proliferative and pro-apoptotic effects (항증식 및 세포자멸사 효과)
• Stimulation of anti-proliferative effects on MCF-7 cells.
MCF-7 세포에 대한 항증식 효과 자극
• Reduction in frequency of mammary papillary, comedo, and cribriform carcinoma in DMBA-induced carcinoma model.
DMBA 유도암 모델에서 유방 유두암, 코메도암, 크립리폼암 발생 빈도 감소
• Reduction in serum levels of total sialic acid (TSA), lipid-bound sialic acid (LSA), prolactin, estradiol, progesterone, serum TNFα, tissue caspase-3 activity, and DNA fragmentation.
총시알산(TSA), 지질결합시알산(LSA), 프로락틴, 에스트라디올, 프로게스테론, 혈청 TNFα, 조직 카스파제-3 활성 및 DNA 단편화의 혈청 수준 감소
• Amelioration of diethylnitrosamine-induced hepatocarcinogenesis.
디에틸니트로사민 유도 간암 발생의 개선
• Induction of late-stage apoptosis and/or necrosis as well as inhibition of both DNA synthesis and cell proliferation in HepG2 cells.
말기 세포사멸 및/또는 괴사의 유도뿐만 아니라 HepG2 세포에서 DNA 합성 및 세포 증식의 억제
• Protection against diethylnitrosamine-induced hepatocellular adenoma.
디에틸니트로사민 유도 간세포선종에 대한 보호
• Reduction of serum AFP levels, relative liver weight, and activities of hexokinase, glyceraldehyde phosphate dehydrogenase, and G6P dehydrogenase.
혈청 AFP 수치, 상대적 간 무게 및 헥소키네이스, 글리세르알데하이드인산탈수소효소, G6P 탈수소효소의 활성 감소
• Inhibition of the two-stage initiation/promotion of skin carcinogenesis and delays the onset of skin papilloma.
피부 발암에 대한 2단계 개시/촉진 억제 및 피부 유두종 발병 지연
• Reduction of methylcholanthrene (MCA)-induced soft tissue sarcomas.
메틸콜란트렌(MCA) 유도 연조직 사르코마의 감소
• Reduction in formation of pre-neoplastic lesions for colon cancer.
대장암에 대한 종양 전 병변 형성 감소
• Delay in mortality of P815 mastocytoma bearing cells.
P815 유방세포종 수용 세포의 사망 지연
Anti-oxidant and cytotoxic effects (항산화제 및 세포독성 효과)
• Induction of cytotoxic effects against HepG2, MOLT4and LL/2 cells but no effects on normal cells.
HepG2, MOLT4 및 LL/2 세포에 대한 세포독성 효과 유도, 정상 세포 에는 영향 없음
• Induction of cytotoxic effects against MCF-7 cells.
MCF-7 세포에 대한 세포독성 효과의 유도
• Induction of cytotoxic effects against EAC, DLA, S-180 cells.
EAC, DLA, S-180 세포에 대한 세포독성 효과 유도
• Induction of cytotoxic effects against SCL, SCL-6, SCL-37′6, NUGC-4 cells.
SCL, SCL-6, SCL-37'6, NUGC-4 세포에 대한 세포독성 효과 유도
• Reduction in expression of MDA and NO.
MDA 및 NO의 발현 감소
• Reduction in lipid peroxides and NO levels.
지질 과산화물 및 NO 수준의 감소
• No effect on not affect the level or catalytic activity of aspartate-aminotransferase, alanine-aminotransferase, and gamma-glutamyltransferase.
Aspartate-aminotransferase, alanine-aminotransferase 및 gamma-glutamyltransferase의 수준 또는 촉매 활성에 영향을 미치지 않음
• Amelioration of nephrotoxicity through reduction in creatinine and urea as well as elevation of GSH levels.
크레아티닌과 요소 감소 및 GSH 수치 상승을 통한 신독성 개선
• Amelioration of anti-cancer drug-induced hepatic cytotoxicity.
항암제 유발 간세포독성 개선
• Amelioration of antibiotic-induced cytotoxicity in the thymus and spleen.
흉선 및 비장의 항생제 유발 세포독성 개선
Anti-mutagenic effects (항변이 유발 효과)
• Inhibition against MNNG mutagenicity.
MNNG 변이원성에 대한 억제
• Enhancement of DNA replication and reduction in chromosomal aberrations.
DNA 복제 향상 및 염색체 이상 감소
Anti-metastatic effects (항전이 효과)
• Down regulation of t-PA, u-PA, and PAI-1.
t-PA, u-PA, PAI-1의 하향 조정
• Inhibition of liver metastasis.
간 전이 억제
Effects on NK cytotoxic activity (NK 세포독성 활성에 미치는 영향)
• Enhancement of helper to suppressor T cell ratio and improvement of NK cytotoxic activity.
T세포 비율을 억제하기 위한 도우미 강화 및 NK 세포독성 활성 개선
• Improvement and increase in cell numbers.
셀 번호의 개선 및 증가
• Enhanced killing of YAC-1 tumor cells.
YAC-1 종양 세포의 향상된 살상
• Increase in production of IFNγ and TNFα.
IFNγ 및 TNFα의 생산량 증가
• Increase in production and activity of granzyme A and N-acetyl-β-d-glucosaminidase.
그래자임 A 및 N-아세틸-β-d-글루코사미니다아제의 생산 및 활성 증가
• Suppression of NK cytotoxic activity in CMV-infected mice.
CMV에 감염된 생쥐의 NK 세포독성 활성 억제
8. Anti-cancer effects of N. sativa phytoconstituents (N. sativa 식물 성분의 항암 효과)
Many of the anti-cancer activities of N. sativa have been attributed to its major active constituent, thymoquinone (TQ). TQ has been shown to exert anti-proliferative, pro-apoptotic, anti-oxidant, anti-oxidant, anti-mutagenic, anti-angiogenic, and anti-metastatic effects against cancer cells. TQ seems to mediate its anti-cancer effects by targeting a number of cellular pathways involving p53, NF-κB, PPARγ, STAT3, MAPK, and PI3K/AKT transducing signals. Besides TQ, other phytoconstituents of N. sativa have also been shown to contribute to the anti-cancer potential of N. sativa extracts. α-hederin is a pentacyclic triterpene saponin found in N. sativa seeds that exerts effective anti-cancer effects, both in vitro and in vivo. Moreover, thymol, thymohydroquinone, dithymoquinone, nigellimine-N-oxide, nigellicine, nigellidine, and carvacrol are phytoconstituents of N. sativa that have been demonstrated to play anti-cancer and cytotoxic functions. Yet, the exact molecular mechanisms underlying the anti-cancer effects of these phytoconstituents are not fully known, and future studies are needed to elucidate the detailed mechanisms of action that mediate the anti-cancer effects of N. sativa phytoconstituents.
N. sativa의 많은 항암 활성은 주요 활성 성분인 TQ(티모퀴논)에 기인합니다. TQ는 암세포에 대해 항증식, 세포자멸사, 항산화, 항산화, 항돌연변이, 항혈관신생 및 항전이 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다. TQ는 p53, NF-κB, PPARγ, STAT3, MAPK 및 PI3K/AKT 전달 신호를 포함하는 여러 세포 경로를 표적으로 하여 항암 효과를 매개하는 것으로 보입니다. TQ 외에도 N. sativa의 다른 식물 성분도 N. sativa 추출물의 항암 잠재력에 기여하는 것으로 나타났습니다. α-헤데린은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 효과적인 항암 효과를 발휘하는 N. sativa 종자에서 발견되는 5환형 트리테르펜 사포닌입니다. 또한, 티몰, 티모히드로퀴논, 디티모퀴논, 니겔리민-N-옥사이드, 니겔리신, 니겔리딘 및 카르바크롤은 항암 및 세포독성 기능을 수행하는 것으로 입증된 N. sativa의 식물 성분입니다. 그러나 이러한 식물 성분의 항암 효과에 대한 정확한 분자 기전은 완전히 알려져 있지 않으며 N. sativa 식물 성분의 항암 효과를 매개하는 구체적인 작용 기전을 밝히기 위해서는 향후 연구가 필요합니다.
9. Conclusions (결론)
N. sativa is among the most commonly used herb in the history of mankind. N. sativa is considered by many to be a “miracle” herb due to its effective therapeutic potential to alleviate signs and symptoms of many diseases including cancer. The anti-cancer properties of N. sativa have been mainly attributed to its ability to exert potent anti-proliferative, pro-apoptotic, anti-oxidant, anti-mutagenic, and anti-metastatic roles. The protective effects of N. sativa against tumor initiation and progression have also been attributed, at least in part, to their ability to suppress inflammation and exert immune-boosting effects. Enhancement of NK cytotoxic activity against cancer cells and regulation of signaling pathways, such as iNOS, p53, and caspases, mediate the potential of N. sativa to subdue tumorigenesis and cancer. In vitro and in vivo experimental findings suggest that N. sativa extracts can potentially be employed in the development of effective therapeutic agents that can be employed in the regulation of various stages of tumorigenesis and treatment of many types of cancer. Further studies are definitely needed to shed more light on the molecular and cellular mechanisms underlying the anti-cancer effects of N. sativa. Such research endeavors will hopefully elucidate the exact signaling pathways implicated in the suppressive role that N. sativa extracts play in tumorigenesis and cancer. Moreover, although the preclinical, experimental evidence suggesting potent anti-cancer effects of various N. sativa extracts is compelling, preventive and clinical studies that directly point to the anti-cancer potential of N. sativa extracts are still lacking. Future studies should focus on establishing a direct link between the reported anti-cancer effects of N. sativa extracts and cancer prevention/treatment in preclinical and clinical settings.
N. 사티바는 인류 역사상 가장 흔하게 사용되는 허브 중 하나이다. N. 사티바는 암을 포함한 많은 질병의 징후와 증상을 완화하는 효과적인 치료 잠재력 때문에 많은 사람들에 의해 "기적의" 약초로 여겨진다. N. sativa의 항암 특성은 주로 강력한 항증식, 친아포토시스, 항산화제, 항변이 유발제 및 항전이적 역할을 발휘하는 능력에 기인한다. 종양 시작과 진행에 대한 N. sativa의 보호 효과는 적어도 부분적으로 염증을 억제하고 면역 증강 효과를 발휘하는 능력에 기인한다. 암세포에 대한 NK 세포독성 활성의 향상과 iNOS, p53 및 카스파아제와 같은 신호전달 경로의 조절은 N. sativa가 종양 발생과 암을 억제할 수 있는 잠재력을 매개한다. 체외 및 생체내 실험 결과는 N. sativa 추출물이 종양 발생의 다양한 단계의 조절과 많은 유형의 암 치료에 사용될 수 있는 효과적인 치료제 개발에 잠재적으로 사용될 수 있음을 시사한다. N. sativa의 항암 효과의 기초가 되는 분자 및 세포 메커니즘에 대해 더 많은 연구가 분명히 필요하다. 이러한 연구 노력은 N. sativa 추출물이 종양 발생과 암에서 수행하는 억제 역할에 관련된 정확한 신호 경로를 설명할 수 있기를 바란다. 또한, 다양한 N. sativa 추출물의 강력한 항암 효과를 시사하는 사전 임상적이고 실험적인 증거는 설득력이 있지만, N. sativa 추출물의 항암 잠재력을 직접적으로 지적하는 예방 및 임상 연구는 여전히 부족하다. 향후 연구는 N. sativa 추출물의 보고된 항암 효과와 사전 임상 및 임상 환경에서 암 예방/치료 사이의 직접적인 연관성을 확립하는 데 초점을 맞춰야 한다.
긴 글을 끝까지 읽어주셔서 감사합니다.
이번 자료에서도 중간 중간 실험방법에 대해 설명하였지만 위 자료의 거의 모든 실험은 세포수준의 실험 또는 쥐를 이용한 동물실험이 대부분이었으며 아직까지 블랙커민씨드 오일을 가지고 대규모 임상실험을 한 예로는 이번 코로나 상황 초기에 파키스탄에서 국민들에게 값비싼 백신을 투여할 수 없었기에 블랙커민씨드와 꿀을 조합하여 코로나 확진자에게 투여하여 얻은 실험 결과만이 있습니다.
COVID-19 is a novel coronavirus that causes a severe infection in the respiratory system. Nigella sativa L. (Ranunculaceae) is an annual flowering plant used traditionally as a natural food supplement and multipurpose medicinal agent.The possible beneficial ...
www.ncbi.nlm.nih.gov
(본 실험에서는 블랙커민씨드가 코로나에 유의미한 효과를 가지고 있다고 나왔습니다.)
본 자료에서 보여준 희망찬 결과들이 세포 또는 동물실험에서 얻어진 것은 안타까운 상황이지만 희망적인 사실은 지금도 여전히 블랙커민씨드를 이용하여 다양한 실험을 진행중이며 시간이 지날수록 많은 결과를 얻을 수 있으리라는 점 입니다.
앞으로도 여러 방면의 실험결과에 대해 소개해 드릴 것을 약속드리며 끝으로 한 가지만 부탁드리겠습니다.
애초에 블랙커민씨드에 대해 의학적으로 접근을 할 수 있었던 계기는 블랙커민씨드를 식품으로 접근하는 많은 나라, 민족 등에게서는 타 지역에서 살고있는, 블랙커민씨드를 접하지 못한 지역의 사람들에게서 나타나는 여러 질병이 덜 보이게 됨으로써 차츰 의학적으로 접근하기 시작한 것이며 그 역사가 길지 않습니다.
따라서 애초에 의약품으로 연구되어진 여타의 약품들과는 실험방법이나 결과가 아직은 많이 부족할 수 밖에 없습니다.
다만 블랙커민씨드(오일)은 몇 가지만 지키면 섭취에 따른 부작용이 거의 없기에 꾸준한 섭취를 통해 건강 향상을 도모해 볼 수도 있으리라 생각됩니다.
- 하루 최대 섭취 가능한 양은 3g(3,000mg) 입니다.
- 장기간 섭취시에 간에 무리를 줄 수 있기에 반드시 일정량을 섭취한 후에는 일정기간 휴지기를 가져야 합니다.
- 만 11세 미안의 어린이의 섭취는 피해야 합니다.
- 혈액을 묽게 만드는 성질이 있기에 평상시 항응고제 성분의 약을 복용중이시라면 반드시 의사나 약사와 상의 후 섭취해야 합니다.
- 혈압과 혈당을 떨어뜨릴 수 있기 때문에 이런 분들이 섭취할 시에는 반드시 양을 줄여서 조금씩, 천천히 접근해 가셔야 합니다.
- 블랙커민씨드는 면역력을 증진시켜주는 효과를 가지고 있습니다. 따라서 면역력 억제제를 사용하여 치료중일 때에는 블랙커민씨드의 섭취는 방해요소가 될 수 있습니다.
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