류마티스 관절염 치료에서 니겔라 사티바(블랙커민씨드)의 생리 활성 화합물의 역할 - 최신 보고서

 

오늘은 미국 국립 생명공학 정보 센터 (National Center for Biotechnology Information)에 게제된 "류마티스 관절염 치료에서 니겔라 사티바(블랙커민씨드)의 생리 활성 화합물의 역할 - 최신 보고서"에 대한 자료를 공유해 드리고자 합니다.

 

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원문은 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8539759/ 에서 확인하실 수 있습니다.

The Role of Bioactive Compounds of Nigella sativa in Rheumatoid Arthritis Therapy—Current Reports

Black cumin (Nigella sativa, NS) is included in the Ranunculaceae family and is classified as a medicinal plant due to very high levels of various bioactive compounds. They determine its therapeutic effects, including anti-inflammatory, anti-allergic, ...

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The Role of Bioactive Compounds of Nigella sativa in Rheumatoid Arthritis Therapy — Current Reports

류마티스 관절염 치료에서 니겔라 사티바의 생리 활성 화합물의 역할 - 최신 보고서

 

Magdalena Zielińska, Katarzyna Dereń, Ewelina Polak-Szczybyło,* and Agnieszka Ewa Stępień

Maria Dolores del Castillo, Academic Editor

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Abstract (개요)

Black cumin (Nigella sativa, NS) is included in the Ranunculaceae family and is classified as a medicinal plant due to very high levels of various bioactive compounds. They determine its therapeutic effects, including anti-inflammatory, anti-allergic, anti-cancer, hypoglycemic, antioxidant, hypotensive, hypolipidemic, and immunomodulating properties. The results of scientific studies indicate a supporting role of black cumin in the treatment of autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis, due to the health-promoting properties of its bioactive ingredients. The aim of the current article is to analyze the results of scientific publications on the role of bioactive ingredients contained in black cumin in the treatment of rheumatoid arthritis.

블랙 커민(Nigella sativa, NS)은 미나리아재비과에 속하며 다양한 생리 활성 화합물이 매우 많이 함유되어 있어 약용 식물로 분류됩니다. 항염증, 항알레르기, 항암, 저혈당, 항산화, 저혈압, 고지혈증, 면역 조절 등의 치료 효과가 있는 것으로 밝혀졌습니다. 과학적 연구 결과에 따르면 블랙 커민은 생리 활성 성분의 건강 증진 특성으로 인해 류마티스 관절염을 포함한 자가 면역 질환 치료에 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 이 글의 목적은 류마티스 관절염 치료에서 블랙 커민에 함유된 생리 활성 성분의 역할에 대한 과학 논문 결과를 분석하는 것입니다.

 

Keywords: black cumin, thymoquinone, antioxidants, autoimmune diseases

키워드: 블랙 커민, 티모퀴논, 항산화제, 자가 면역 질환

 

1. Introduction (도입)

Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, autoimmune systemic disease that reduces quality of life and shortens its duration [1,2]. RA is characterized by inflammation of the synovium of the joints, which causes pain and stiffness, and the destruction of cartilage and bone. Additional symptoms include deformity and limitations in the patient’s physical capabilities. RA affects systemic complications, such as cardiovascular, respiratory, and even psychological problems [2,3]. Symptoms of the disease usually appear between the ages of 20 and 40 and affect women more often than men, at a ratio of 2–3:1 [4]. According to a recent meta-analysis, the global incidence of RA in 1980–2018 was estimated at 0.46% [5]. Australia has the highest percentage of RA (2%) in the world [6]. In European countries, the incidence of RA is estimated from 0.35% in Serbia to 0.9% in Poland and Spain [7,8,9,10,11]. In African countries, the lowest incidence was recorded in Algeria and Egypt [12]. RA is a multifactorial disease in which various genetic, epigenetic, and environmental determinants influence the incidence of the disease in different countries [1,2,13,14]. The etiology, however, is still poorly understood and, despite the recent advances in therapy, there is still no specific, effective cure [4,15,16]. There are many identified risk factors for RA, including being female, age, smoking, and obesity [2]. Patients usually take anti-rheumatic drugs as a long-term remedy to suppress the arthritis, minimize joint damage, maintain function of the joints and remission of the disease [4]. Current clinical management of seropositive RA focuses on initiating treatment when an individual develops symptomatic and clinically recognizable arthritis, classified according to established criteria [17,18]. Several pharmaceutical therapies for the treatment of RA have been suggested, including non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), non-biological and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs, immunosuppressants, and corticosteroids [19]. However, the use of these drugs is mostly associated with various side effects; therefore, recently, there has been a growing interest in complementary therapies devoid of adverse side effects[20,21].

류마티스 관절염(RA)은 삶의 질을 떨어뜨리고 유병 기간을 단축시키는 만성 자가면역성 전신 질환입니다[1,2]. RA는 관절 활막에 염증이 생겨 통증과 뻣뻣함을 유발하고 연골과 뼈가 파괴되는 것이 특징입니다. 추가 증상으로는 환자의 신체 기능의 기형과 제한이 있습니다. RA는 심혈관, 호흡기, 심지어 심리적 문제와 같은 전신 합병증에 영향을 미칩니다 [2,3]. 이 질환의 증상은 보통 20세에서 40세 사이에 나타나며 남성보다 여성에게 2-3:1의 비율로 더 자주 발생합니다[4]. 최근 메타 분석에 따르면 1980-2018년 전 세계 RA 발병률은 0.46%로 추정되었습니다[5]. 호주는 세계에서 가장 높은 비율(2%)의 RA를 가지고 있습니다[6]. 유럽 국가에서는 세르비아에서 0.35%에서 폴란드와 스페인에서 0.9%까지 RA 발병률이 추정됩니다[7,8,9,10,11]. 아프리카 국가에서는 알제리와 이집트에서 가장 낮은 발병률이 기록되었습니다 [12]. RA는 다양한 유전적, 후성유전적, 환경적 결정 요인이 국가마다 발병률에 영향을 미치는 다인성 질환입니다[1,2,13,14]. 그러나 그 원인은 여전히 잘 알려져 있지 않으며, 최근 치료법의 발전에도 불구하고 아직까지 구체적이고 효과적인 치료법은 없습니다[4,15,16]. 여성, 나이, 흡연, 비만 등 RA의 위험 요인이 많이 알려져 있습니다[2]. 환자들은 일반적으로 관절염을 억제하고 관절 손상을 최소화하며 관절의 기능을 유지하고 질병을 완화하기 위해 장기적인 치료법으로 항류마티스 약물을 복용합니다 [4]. 현재 혈청 양성 RA의 임상 관리는 확립된 기준에 따라 분류된 증상이 있고 임상적으로 인식할 수 있는 관절염이 발생할 때 치료를 시작하는 데 중점을 둡니다 [17,18]. 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 비생물학적 및 생물학적 질병 조절 항류마티스제, 면역억제제, 코르티코스테로이드 등 RA 치료를 위한 여러 가지 약제 요법이 제안되었습니다[19]. 그러나 이러한 약물의 사용은 대부분 다양한 부작용과 관련이 있기 때문에 최근에는 부작용이 없는 보완 요법에 대한 관심이 높아지고 있습니다[20,21].

 

Contemporary medicine has become increasingly interested in the methods of folk medicine, using medicinal plants in the prevention or supportive treatment of numerous diseases. Among others, Nigella sativa (NS)—also known as black cumin, black caraway, nigella, and kalonji—is highly valued in folk medicine. Black cumin seeds and oil have been used as medicinal agents in folk medicine for over 2000 years [22]. They were considered an effective drug “in every condition except death” [23]. Nigella sativa has anti-inflammatory, antiallergic, antitumor, hypoglycemic, antioxidant, hypotensive, hypolipidemic, immunomodulatory, nephroprotective, diuretic, anti-ulcer, and hepatoprotective effects. It also regulates acne and menstrual cycle disorders, and is used in the treatment of asthma [24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45]. Nigella sativa additionally shows a neuroprotective effect in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, depression, and epilepsy [46,47]. The results of scientific research indicate a supporting role of black cumin in the treatment of autoimmune diseases, including rheumatoid arthritis, due to the health-promoting properties of its bioactive ingredients. Nigella sativa seed oil is used topically in Saudi Arabia to treat joint pain and stiffness, and traditional Iranian medicine confirms its effectiveness in reducing joint pain [48]. The evaluation of its use as an alternative, natural method or adjunct to the treatment of rheumatoid arthritis has been analyzed in many scientific studies [49,50].

현대 의학은 수많은 질병의 예방 또는 보조 치료에 약용 식물을 사용하는 민간 의학 방법에 점점 더 많은 관심을 갖게 되었습니다. 그중에서도 블랙 커민, 블랙 캐러웨이, 니겔라, 칼론지라고도 알려진 니겔라 사티바(Nigella sativa, NS)는 민간 의학에서 높은 가치를 인정받고 있습니다. 블랙 커민 씨앗과 오일은 2000여 년 동안 민간 요법에서 약재로 사용되어 왔습니다[22]. 그들은 "죽음을 제외한 모든 조건에서" 효과적인 약물로 간주되었습니다 [23]. 니겔라 사티바는 항염증, 항알레르기, 항종양, 저혈당, 항산화, 저혈압, 고지혈증, 면역 조절, 신장 보호, 이뇨, 항궤양 및 간 보호 효과를 가지고 있습니다. 또한 여드름과 생리 주기 장애를 조절하고 천식 치료에도 사용됩니다 [24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45]. 니겔라 사티바는 또한 알츠하이머 및 파킨슨병, 우울증 및 간질에서 신경 보호 효과를 보여줍니다 [46,47]. 과학적 연구 결과에 따르면 블랙 커민은 생리 활성 성분의 건강 증진 특성으로 인해 류마티스 관절염을 포함한 자가 면역 질환 치료에서 보조적인 역할을 합니다. 사우디아라비아에서는 관절 통증과 뻣뻣함을 치료하기 위해 니겔라 사티바 씨 오일을 국소적으로 사용하며, 이란 전통 의학에서는 관절 통증 감소에 효과가 있는 것으로 확인되었습니다[48]. 류마티스 관절염 치료에 대한 대체, 자연적 방법 또는 보조제로서의 사용에 대한 평가는 많은 과학 연구에서 분석되었습니다 [49,50].

 

 

2. Bioactive Compounds in Nigella sativa (니겔라 사티바의 생리 활성 화합물)

Black cumin belongs to the Ranunculaceae family and is one of the most important medicinal plants with a high content of bioactive compounds and numerous health properties. Its natural habitat is South Europe, North Africa, and South-West Asia. Currently, it is also cultivated in many countries around the world, including the Mediterranean region, the Middle East, and South Europe, but mainly in India, Pakistan, Syria, Turkey, and Saudi Arabia [51]. The highest quality Nigella sativa seeds come from Egypt due to it being the most suitable environment for their growth. The chemical composition of Nigella sativa seeds varies according to the cultivation method and the soil. Greenish et al. first examined the seeds of Nigella sativa in 1880, showing the presence of carbohydrates, proteins, fats, fiber, and vitamins [52]. Table 1 presents the results of studies on the evaluation of the content of individual nutrients in Nigella sativa seeds [52,53,54,55,56].

블랙 커민은 미나리아재비과에 속하며 생리 활성 화합물 함량이 높고 다양한 건강 효능을 지닌 가장 중요한 약용 식물 중 하나입니다. 자연 서식지는 남유럽, 북아프리카, 서남아시아입니다. 현재 지중해 지역, 중동, 남유럽 등 전 세계 여러 국가에서 재배되고 있지만 주로 인도, 파키스탄, 시리아, 터키, 사우디 아라비아에서 재배되고 있습니다 [51]. 최고 품질의 니겔라 사티바 씨앗은 성장에 가장 적합한 환경인 이집트에서 생산됩니다. 니겔라 사티바 씨앗의 화학 성분은 재배 방법과 토양에 따라 다릅니다. Greenish 등은 1880년에 처음으로 니겔라 사티바의 씨앗을 조사하여 탄수화물, 단백질, 지방, 섬유질 및 비타민의 존재를 보여주었습니다[52]. 표 1은 니겔라 사티바 씨앗의 개별 영양소 함량 평가에 대한 연구 결과를 제시합니다[52,53,54,55,56].

 

Table 1

Nutritional composition of Nigella sativa seeds.

 

Nutritional Composition	Contents [%]
Water	3.8–7.0
Proteins (phenylalanine, leucine, glutamic acid, glycine, lysine, arginine, valine, aspartic acid, histidine isoleucine, methionine, and threonine)	18.59–31.2
Fats (linoleic acid, oleic acid, eicodiamic acid, myristoleic acid, myristic acid, stearic acid, palmitic acid, sterols (lanosterol, campesterol, β-sitosterol, avenasterol, and stigmasterol), and arachidic acid)	22.0–56.4
Carbohydrates (xylose, arabinose, rhamnose, and glucose)	24.9–40.0
Dietary fiber	3.7–4.7
Fat-Soluble Vitamins	[mg/kg]
DL-α-tocopherol	0.177
DL-β-tocopherol	9.027
DL-γ-tocopherol	5.427
All trans-retinol	0.277
Water-Soluble Vitamins	[mg/kg]
Vitamin B1	13–18
Vitamin B6	4–15
Niacin	33–97
Folic acid	400–870
Minerals	[mg/100 g]
Iron	9.10–15.40
Copper	1.50–3.75
Sodium	41.20–55.0
Potassium	442.3–675.0
Calcium	154.4–305.0
Zinc	3.36–6.60
Phosphor	378.12–576.90
Magnesium	134.90–147.05

 

표 1

나이젤라 사티 바 씨앗 의 영양성분 .

 

영양성분	내용물 [%]
물	3.8–7.0
단백질(페닐알라닌, 류신, 글루타민산, 글리신, 라이신, 아르기닌, 발린, 아스파르트산, 히스티딘 이소류신, 메티오닌 및 트레오닌)	18.59~31.2
지방(리놀레산, 올레산, 에이코디아미드산, 미리스톨레산, 미리스트산, 스테아르산, 팔미트산, 스테롤(라노스테롤, 캄페스테롤, β-시토스테롤, 아베나스테롤, 스티그마스테롤) 및 아라키드산)	22.0–56.4
탄수화물(자일로스, 아라비노스, 람노스 및 포도당)	24.9~40.0
식이 섬유	3.7–4.7
지용성 비타민	[mg/kg]
DL-α-토코페롤	0.177
DL-β-토코페롤	9.027
DL-γ-토코페롤	5.427
모든 트랜스 레티놀	0.277
수용성 비타민	[mg/kg]
비타민 B1	13~18
비타민 B6	4~15
니아신	33~97
엽산	400~870
탄산수	[mg/100g]
철	9.10~15.40
구리	1.50–3.75
나트륨	41.20–55.0
칼륨	442.3~675.0
칼슘	154.4~305.0
아연	3.36~6.60
인광 물질	378.12–576.90
마그네슘	134.90–147.05

 

The analyses also show that the seeds of Nigella sativa contain mainly fatty acids—linoleic acid (64.6%) and palmitic acid (20.4%). The seed oil contains 0.4–2.5% of essential oil [57,58]. The share of soluble fiber (20.5–27.1 g/100 g) and insoluble (6.5–8.9 g/100 g) in Nigella sativa seeds was also determined. The total sterol content in black cumin seed oil has been shown to range from 18% to 42%, and the main sterols identified are β-sitosterol, campesterol, stigmasterol, and 5-avenasterol [55]. The total content of tocopherols in black cumin seed oil was also characterized, ranging from 9.15 to 27.92 mg/100 g, mainly α-, β-, and γ-tocopherol [55,59,60].

분석 결과, 니겔라 사티바의 씨앗에는 주로 지방산인 리놀레산(64.6%)과 팔미트산(20.4%)이 함유되어 있는 것으로 나타났습니다. 종자유에는 0.4-2.5 %의 에센셜 오일이 포함되어 있습니다 [57,58]. 니겔라 사티바 종자에서 수용성 섬유질 (20.5-27.1 g / 100g)과 불용성 (6.5-8.9 g / 100g)의 비율도 결정되었습니다. 블랙 커민 씨 오일의 총 스테롤 함량은 18%에서 42% 범위로 나타났으며, 확인된 주요 스테롤은 β-시토스테롤, 캄페스테롤, 스티그마스테롤 및 5-아베나스테롤입니다 [55]. 블랙 커민 씨 오일의 토코페롤 총 함량도 9.15~27.92 mg/100g으로 주로 α-, β- 및 γ-토코페롤로 특성화되었습니다 [55,59,60].

 

To date, in different varieties of black cumin seeds, many bioactive compounds have been isolated, identified, and described. These compounds are all characterized by health-promoting properties that influence their participation in supporting the treatment of patients with various diseases [61]. The most important active compounds identified are thymoquinone, thymohydroquinone, dithymoquinone, p-cymene, carvacrol, 4-terpineol, t-anethole, sesquiterpene, α-pinene, and thymol. In addition, the seeds contain three types of alkaloids (i.e., isoquinoline alkaloids), e.g., nigellicimine and nigellicimine N-oxide, pyrazole alkaloids, and rare indazole ring alkaloids, which include nigellidine and nigellicin (Table 2) [23,50,61,62,63,64,65]. Furthermore, Nigella sativa seeds contain saponins such as alpha-hederin, a water-soluble pentacyclic triterpene with potential anti-cancer properties. Studies have also examined the content of flavonoids; coumarins; tannins; and (in trace amounts) other compounds, including carvone, limonene and citronellol [62,63,64].

현재까지 다양한 종류의 블랙 커민 씨앗에서 많은 생리 활성 화합물이 분리, 확인 및 설명되었습니다. 이러한 화합물은 모두 다양한 질병을 앓고 있는 환자의 치료를 지원하는 데 영향을 미치는 건강 증진 특성이 특징입니다[61]. 확인된 가장 중요한 활성 화합물은 티모퀴논, 티모하이드로퀴논, 디티모퀴논, p-시멘, 카르바크롤, 4-테르피네올, t-아네톨, 세스키테르펜, α-피넨, 티몰입니다. 또한 씨앗에는 세 가지 유형의 알칼로이드(즉, 이소퀴놀린 알칼로이드), 예를 들어 니겔리시민 및 니겔리시민 N-옥사이드, 피라졸 알칼로이드, 니겔리딘 및 니겔리신을 포함하는 희귀 인다졸 고리 알칼로이드가 포함되어 있습니다(표 2)[23,50,61,62,63,64,65]. 또한, 니겔라 사티바 씨앗에는 잠재적인 항암 특성을 지닌 수용성 펜타사이클릭 트리테르펜인 알파 헤데린과 같은 사포닌이 함유되어 있습니다. 플라보노이드, 쿠마린, 탄닌, 카르본, 리모넨, 시트로넬롤을 포함한 기타 화합물(미량)의 함량도 조사한 연구도 있습니다[62,63,64].

 

Table 2

The content of the most important bioactive compounds in the seeds of Nigella sativa.

 

Active Compounds	Contents [%]
Thymoquinone	30–48%
Thymohydroquinone, dithymoquinone, and p-cymene	7–15%
Carvacrol	6–12%
4-Terpineol	2–7%
T-anethol	1–4%
Longifolene (a sesquiterpene)	1–8%
Nigellicimine, N-tlenek nigellicimine, nigellidine, nigellicine, α-hederin, saponin, carvone, limonene, and citronellol	<1% (trace amounts)

 

표 2

Nigella sativa 씨앗에 들어 있는 가장 중요한 생리 활성 화합물의 함량입니다 .

 

활성 화합물	내용물 [%]
티모퀴논	30~48%
티모히드로퀴논, 디티모퀴논, p-시멘	7~15%
카르바크롤	6~12%
4-테르피네올	2~7%
T-아네톨	1~4%
롱기폴렌(세스퀴테르펜)	1~8%
니겔리시민, N-tlenek 니겔리시민, 니겔리딘, 니겔리신, α-헤데린, 사포닌, 카르본, 리모넨 및 시트로넬롤	<1%(미량)

 

The main component of the essential oil obtained from Nigella sativa seeds is thymoquinone (TQ, 5-isopropyl-2-methyl-1,4-benzoquinone), which is the most bioactive compound and which exhibits a wide range of therapeutic benefits [66]. The content of individual components in the essential oil, including TQ, depends on the origin of the plant and seed storage, but also on the method of its production using supercritical CO2 extraction ((SC-CO2) −1.06; 4.07 mg/g) and the method of Soxhlet extraction (2940.43 mg/kg and 8.8 mg/g) [67]. In addition, phytochemical analyses of Nigella sativa seeds showed the presence of more than 100 phytonutrients; however, many of them have not yet been chemically identified and neither has their biological activity been verified.

니겔라 사티바 씨앗에서 얻은 에센셜 오일의 주성분은 티모퀴논(TQ, 5-아이소프로필-2-메틸-1,4-벤조퀴논)으로, 가장 생리활성 화합물이며 광범위한 치료 효과를 나타냅니다[66]. TQ를 포함한 에센셜 오일의 개별 성분 함량은 식물의 원산지 및 종자 저장에 따라 달라질 뿐만 아니라 초임계 CO2 추출((SC-CO2) -1.06; 4.07 mg/g) 및 Soxhlet 추출 방법(2940.43 mg/kg 및 8.8 mg/g)을 사용한 생산 방법에 따라 달라집니다 [67]. 또한, 니겔라 사티바 씨앗의 식물 화학적 분석 결과 100가지 이상의 식물 영양소가 존재하는 것으로 나타났지만, 그 중 다수는 아직 화학적으로 확인되지 않았으며 생물학적 활성도 확인되지 않았습니다.

 

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3. Antioxidant, Immunomodulating, and Anti-Inflammatory Activity of Black Cumin in Rheumatoid Arthritis (류마티스 관절염에 대한 블랙 커큐민의 항산화, 면역 조절 및 항염증 활성)

 

Nigella sativa extracts and essential oils present a strong antioxidant effect [68]. Thymoquinone (TQ) is the main component of the essential oil. It supports the activity of various antioxidant enzymes, such as glutathione peroxidase, catalase, glutathione S-transferase, and glutathione reductase, acting as a neutralizer of free radicals and peroxides (reactive oxygen species) [68,69,70]. These compounds also inhibit cyclooxygenase and 5-lipoxygenase in the arachidonic acid pathway cascade. As a result of the thin-layer chromatography technique, thymoquinone, carvacrol, t-anethole, and 4-terpineol were isolated from black cumin seeds, and their valuable antioxidant activity of synergistic nature was determined using the DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) test [71]. The studies confirmed that the TQ contained in Nigella sativa oil administered to RA patients shows a protective effect against rheumatoid arthritis and reduces the score on the activity scale of arthritis (disease activity score (DAS) 28) and bone resorption. Hadi et al. showed that the components of black cumin simultaneously reduce oxidative stress and influence the inflammatory process by inhibiting the activity of NF-κB, which is induced by TNF-α, IL-6, and other cytokines, leading to the persistence of inflammation [72]. The increased level and activity of pro-inflammatory cytokines, namely TNF-α, IL-1, and IL-6, lead to uncontrolled inflammation that damages bone and cartilage and causes symptoms of RA [73]. Furthermore, Nigella sativa exhibits immunomodulatory activity, which is another factor that possibly influences RA [74]. It has been shown that Nigella sativa can improve the immune response (especially T lymphocytes) and increase the ratio of T helper lymphocytes to suppressor T lymphocytes, increasing, in turn, the activity of NK cells [75,76]. In addition to the inhibitory effect of TQ on eicosanoid production, it has been suggested that TQ retains its anti-inflammatory effect by inhibiting various pro-inflammatory transcription factors, such as NF-κB/STAT3, by inducing several stimuli, including cytokines and free radicals. According to the researchers, the results of studies on animals with arthritis in 2005 indicate that NF-κB played a dominant role in the development of arthritis [77]. Moreover, activation of NF-κB has been observed in the synovial tissue of RA patients in both early and late stages of this disease [73]. Therefore, inhibitors of NF-κB are considered to be therapeutic and suitable for the treatment of RA. The use of TQ can reduce pro-inflammatory responses mainly by modulating the activity of NF-κB and inhibiting the production of IL-1β, IL-6, TNF-α, and IFN-γ [78]. Furthermore, the anti-inflammatory properties of Nigella sativa in RA are supported by studies showing a suppressive effect of TQ on nitric oxide (NO) production [79]. NO has pro-inflammatory activity, and it is produced from activated macrophages in the case of an inflammatory reaction. Inflammatory cytokines in chondrocytes can increase the activity of inducible nitric oxide synthesis (iNOS) and result in the production of NO. It has been declared that the activity of iNOS and plasma NO levels are higher in RA patients in comparison to healthy controls [80]. Thus, agents that prevent additional NO production may have a therapeutic effect on arthritis by inhibiting the destruction of cartilage [81].

니겔라 사티바 추출물과 에센셜 오일은 강력한 항산화 효과를 나타냅니다 [68]. 티모퀴논(TQ)은 에센셜 오일의 주성분입니다. 티모퀴논은 글루타치온 퍼옥시다제, 카탈라아제, 글루타치온 S- 트랜스퍼라제, 글루타치온 환원효소 등 다양한 항산화 효소의 활동을 지원하여 자유 라디칼과 과산화물(활성 산소 종)의 중화제 역할을 합니다[68,69,70]. 이 화합물은 또한 아라키돈산 경로 캐스케이드에서 시클로옥시게나제 및 5-리폭시게나제를 억제합니다. 박층 크로마토그래피 기법의 결과, 티모퀴논, 카르바크롤, 티-아네톨, 4-테르피네올이 블랙 커민 씨앗에서 분리되었으며, 이들의 시너지 효과에 대한 항산화 활성은 DPPH(2,2-디페닐-1-피크릴히드라질) 테스트를 사용하여 결정되었습니다[71]. 연구 결과, RA 환자에게 투여한 니겔라 사티바 오일에 함유된 TQ가 류마티스 관절염에 대한 보호 효과를 나타내며 관절염 활성도 척도(질병 활성도 점수(DAS) 28)와 골 흡수 점수를 감소시키는 것으로 확인되었습니다. Hadi 등은 블랙 커민의 성분이 산화 스트레스를 동시에 감소시키고 TNF-α, IL-6 및 기타 사이토 카인에 의해 유도되는 NF-κB의 활성을 억제하여 염증 과정에 영향을 미쳐 염증의 지속을 유도한다는 것을 보여주었습니다 [72]. 전 염증성 사이토카인, 즉 TNF-α, IL-1 및 IL-6의 수준과 활동이 증가하면 뼈와 연골을 손상시키고 RA의 증상을 유발하는 통제되지 않은 염증이 발생합니다 [73]. 또한, 니겔라 사티바는 면역 조절 활성을 나타내며, 이는 RA에 영향을 미칠 수 있는 또 다른 요인입니다 [74]. 니겔라 사티바는 면역 반응(특히 T 림프구)을 개선하고 억제 T 림프구에 대한 T 헬퍼 림프구의 비율을 증가시켜 NK 세포의 활성을 증가시킬 수 있는 것으로 나타났습니다[75,76]. 에이코사노이드 생성에 대한 TQ의 억제 효과 외에도 TQ는 사이토카인과 자유 라디칼을 포함한 여러 자극을 유도하여 NF-κB / STAT3와 같은 다양한 전 염증성 전사인자를 억제함으로써 항 염증 효과를 유지하는 것으로 제안되었습니다. 연구진에 따르면 2005년에 관절염 동물에 대한 연구 결과에 따르면 NF-κB가 관절염 발병에 지배적인 역할을 하는 것으로 나타났습니다 [77]. 또한, 이 질환의 초기 및 후기 단계에서 RA 환자의 활액 조직에서 NF-κB의 활성화가 관찰되었습니다 [73]. 따라서 NF-κB 억제제는 치료 효과가 있고 RA 치료에 적합한 것으로 간주됩니다. TQ의 사용은 주로 NF-κB의 활성을 조절하고 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 IFN-γ의 생성을 억제함으로써 전 염증 반응을 줄일 수 있습니다 [78]. 또한 RA에서 니겔라 사티바의 항염증 특성은 산화질소(NO) 생성에 대한 TQ의 억제 효과를 보여주는 연구에 의해 뒷받침됩니다 [79]. NO는 전 염증 활성을 가지며 염증 반응의 경우 활성화된 대식세포에서 생성됩니다. 연골세포의 염증성 사이토카인은 유도성 산화질소 합성(iNOS)의 활성을 증가시켜 NO 생성을 초래할 수 있습니다. RA 환자는 건강한 대조군에 비해 iNOS의 활성과 혈장 NO 수치가 더 높은 것으로 알려져 있습니다 [80]. 따라서 추가 NO 생성을 방지하는 약제는 연골 파괴를 억제하여 관절염에 치료 효과를 가질 수 있습니다 [81].

 

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4. Nigella sativa and Rheumatoid Arthritis In Vitro, Animal, and Clinical Studies (니겔라 사티바와 류마티스 관절염 시험관, 동물 및 임상 연구)

 

The results of in vitro studies indicate the influence of Nigella sativa on the course of RA by demonstrating the strong anti-inflammatory and antioxidant properties of TQ [82]. These results were found in a 2015 study investigating the effects of Nigella sativa on RA. Thy indicate that treatment of human synovial fibroblasts in RA with 1–5 µM thymoquinone can cause apoptosis by blocking the expression of myeloid leukemia (Mcl)–1 and inhibiting the TNF-α-induced production of IL-6 and IL-8. TQ therapy can further reduce TNF-α-induced intercellular adhesion molecule (ICAM)–1 and vascular cell adhesion molecule (VCAM)–1 expression, reduce cadherin (Cad)–11 expression, and inhibit TNF-α-induced phosphorylation of p38 and c–Jun N-terminal kinase (JNK) in a dose-dependent manner. TQ administration is also illustrated to prevent phosphorylation and the subsequent activation of TNF-α-induced apoptosis-mediated signal kinase (ASK)–1 to slow down TNF-α signaling and inhibit p38/JNK-mediated expression [83]. Thymoquinone animal studies have also confirmed the beneficial effects of Nigella sativa on RA (Table 3) [84,85,86,87,88,89].

시험관 연구 결과에 따르면 니겔라 사티바는 강력한 항염증 및 항산화 특성을 보여줌으로써 RA 진행에 미치는 영향을 보여줍니다 [82]. 이러한 결과는 2015년 니겔라 사티바가 RA에 미치는 영향을 조사한 연구에서 발견되었습니다. 이 연구는 RA에서 인간 활막 섬유아세포를 1-5 µM 티모퀴논으로 치료하면 골수성 백혈병(Mcl)-1의 발현을 차단하고 TNF-α에 의한 IL-6 및 IL-8의 생성을 억제함으로써 세포 사멸을 유발할 수 있음을 나타냅니다. TQ 요법은 TNF-α에 의한 세포 간 부착 분자(ICAM)-1 및 혈관 세포 부착 분자(VCAM)-1 발현을 추가로 감소시키고, 카데린(Cad)-11 발현을 감소시키며, 용량 의존적으로 TNF-α에 의한 p38 및 c-Jun N-말단 키나아제(JNK)의 인산화를 억제할 수 있습니다. 또한 TQ 투여는 인산화와 그에 따른 TNF-α 유도 세포 사멸 매개 신호 키나아제(ASK)-1의 활성화를 방지하여 TNF-α 신호 전달을 늦추고 p38/JNK 매개 발현을 억제하는 것으로 나타났습니다 [83]. 티모퀴논 동물 연구에서도 RA에 대한 니겔라 사티바의 유익한 효과가 확인되었습니다(표 3)[84,85,86,87,88,89].

 

Table 3

Characteristics of animal studies of the effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis.

 

Intervention	Dose/Duration	Study Group	Results	Bibliography
Thymoquinone	10 mg/kg body weight /20 days	40 male rats Sprague–Dawley	1. TQ treatment reduced macroscopic arthritis score, CRP levels, synovitis, pannus formation, and bone erosion. 2. The level of TLR2, TLR4, IL-1, NF-κB mRNA, and TNF-α was also decreased. 3. TQ also normalized hematology markers and showed no signs of hepatotoxicity or nephrotoxicity.	Arjumand et al. (2019) [84]
Nigella sativa oil	1.82 mL/kg or 0.91 mL/kg (this corresponds to 1596 and 798 mg/kg respectively) /25 days	Rats with arthritis by using Freund’s complete adjuvant (CFA)	1. Significant reduction in paw volume compared to the control group. 2. Significant antinociceptive effect in the contralateral hind paw compared to the control group. 3. No significant antinociceptive activity in the inoculated hind paw compared to the CFA control group.	Nasuti et al. (2019) [85]
Thymoquinone	2 mg/kg body weight /15 days	Ratswith arthritis	Significant reductions in paw weight and histopathology score (e.g., inflammatory cells and synovial hyperplasia) compared to the arthritic control.	Faisal et al. (2018) [86]
Thymoquinone	2 mg/kg body weight /15 days	32 female Sprague–Dawley rats	Significant reduction in TLC (total leukocyte count) and clinical assessment of inflammation, and improvement in blood urea and serum creatinine compared to arthritis control.	Faisal et al. (2015) [87]
Thymoquinone	2 mg/kg body weight /15 days	Rats with arthritis	Significant reduction in TLC (total leukocyte count) and inflammatory cell counts compared to the arthritic control group.	Faisal et al. (2015) [88]
Thymoquinone	2 mg/kg body weight /15 days	Rats with arthritis	Significant decrease in the clinical assessment of inflammation and TLC (total leukocyte count) and normalization of DLC (differential leukocyte count).	Faisal et al. (2015) [89]

Pain and inflammation are the first clinical signs of rheumatoid arthritis to be considered for treatment, and this aspect has been analyzed. The results of clinical trials in humans on the effectiveness of Nigella sativa oil in the treatment of pain and inflammation in RA are presented in Table 4 [72,90,91,92].

 

표 3

류마티스 관절염에 대한 Nigella sativa 의 효과에 대한 동물 연구의 특성 .

 

간섭	복용량/기간	스터디 그룹	결과	서지
티모퀴논	10mg/kg 체중 /20일	수컷 쥐 40마리 Sprague–Dawley	1. TQ 치료는 육안적 관절염 점수, CRP 수준, 윤활막염, 판누스 형성 및 뼈 침식을 감소시켰습니다. 2. TLR2, TLR4, IL-1, NF-κB mRNA, TNF-α의 수치도 감소하였다. 3. TQ는 또한 혈액학 지표를 표준화했으며 간독성이나 신장독성의 징후를 보이지 않았습니다.	Arjumandet al. (2019) [ 84 ]
나이젤라 사티 바 오일	1.82 mL/kg 또는 0.91 mL/kg (이는 각각 1596 및 798 mg/kg에 해당) /25일	프로인트 완전 보조제(CFA)를 사용하여 관절염이 있는 쥐	1. 대조군에 비해 발의 부피가 현저히 감소하였습니다. 2. 대조군과 비교하여 반대편 뒷발에서 유의미한 항통각 효과가 나타납니다. 3. CFA 대조군과 비교하여 접종된 뒷발에서는 유의한 항통각 활성이 없었습니다.	Nasutiet al. (2019) [ 85 ]
티모퀴논	2mg/kg 체중 /15일	관절염이 있는 쥐	관절염 대조군과 비교하여 발 무게 및 조직병리학 점수(예: 염증 세포 및 윤활막 증식)가 크게 감소했습니다.	Faisalet al. (2018) [ 86 ]
티모퀴논	2mg/kg 체중 /15일	암컷 Sprague–Dawley 쥐 32마리	관절염 대조군에 비해 TLC(총 백혈구 수) 및 염증 임상 평가가 크게 감소하고 혈액 요소 및 혈청 크레아티닌이 개선되었습니다.	Faisalet al. (2015) [ 87 ]
티모퀴논	2mg/kg 체중 /15일	관절염이 있는 쥐	관절염 대조군에 비해 TLC(총 백혈구 수) 및 염증 세포 수가 크게 감소했습니다.	Faisalet al. (2015) [ 88 ]
티모퀴논	2mg/kg 체중 /15일	관절염이 있는 쥐	염증 및 TLC(총 백혈구 수) 및 DLC(차등 백혈구 수)의 정상화에 대한 임상 평가가 크게 감소했습니다.	Faisalet al. (2015) [ 89 ]

 

통증과 염증은 치료를 위해 고려해야 할 류마티스 관절염의 첫 번째 임상 징후이며, 이러한 측면이 분석되었습니다. 류마티스 관절염의 통증 및 염증 치료에 대한 니겔라 사티바 오일의 효과에 대한 인간 대상 임상 시험 결과는 표 4에 제시되어 있습니다 [72,90,91,92].

 

Taking into account other complications of RA, such as respiratory or psychological complications, it is worth noting that black cumin seed also has a protective effect [24,45,56,93,94,95,96]. The use of Nigella sativa in this group of patients is also beneficial due to its properties, which reduce the risk of cardiovascular diseases. They result from a comprehensive antioxidant effect, blocking the calcium channel, lowering blood pressure as well as levels of lactate dehydrogenase (LDH) and plasma creatine kinase (CK), and reducing oxidative damage. TQ has been found to improve the lipid profile and protect against the development of atherosclerosis, as well as normalizing the renin–angiotensin–aldosterone (RAA) system and improving endothelial function in the arterial wall [97,98,99].

호흡기 또는 심리적 합병증과 같은 RA의 다른 합병증을 고려할 때 블랙 커민 씨도 보호 효과가 있다는 점에 주목할 가치가 있습니다 [24,45,56,93,94,95,96]. 이 환자 그룹에서 Nigella sativa를 사용하는 것은 심혈관 질환의 위험을 줄이는 특성으로 인해 유익합니다. 이는 포괄적인 항산화 효과, 칼슘 채널 차단, 혈압 및 젖산 탈수소 효소 (LDH) 및 혈장 크레아틴 키나아제 (CK) 수치를 낮추고 산화 손상을 줄이는 결과입니다. TQ는 지질 프로필을 개선하고 죽상동맥경화증의 발병을 예방할 뿐만 아니라 레닌-안지오텐신-알도스테론(RAA) 시스템을 정상화하고 동맥벽의 내피 기능을 개선하는 것으로 밝혀졌습니다[97,98,99].

 

1알에 1000mg, 냉압착으로 착유한 터키산 블랙오일~

 

An important issue regarding the use of the oil in RA Nigella sativa therapy is its safety for patients. Assessment of the side effects of the oral use of Nigella sativa oil at the recommended doses did not reveal any adverse effects [72,91,92,100]. Hadi and Kheirouri et al. determined the optimal dose of Nigella sativa in rheumatoid arthritis at 500 mg, twice a day for 8 weeks [72,91]. In addition to thymoquinone, there are many active compounds that synergistically affect the health-promoting properties of this plant. It is important to standardize the bioactive compounds present in Nigella sativa supplements to ensure quality, effectiveness, and safety when taking these preparations for patients [101]. There are still no standards defining the minimum acceptable content of active substances in products from Nigella sativa [102]. Currently, scientific research indicates analytical techniques that can potentially be used to assess the quality of seeds and the amount of active ingredients contained in them. The standardization of the raw material affects the medicinal preparations obtained from them. These methods are accepted by the WHO, FDA, and China Food and Drug Administration [103]. Yun et al. mentioned ultra-performance liquid chromatography coupled with electrospray time-of-flight mass spectrometry (UPLC-Q-TOF/MS) and the HPLC fingerprinting method as the most optimal methods for detecting bioactive compounds present in black cumin seeds, even those unstable and of low molecular weight. They propose the use of these methods for the standardization and control of the quality of Nigella Sativa seeds, extract, and oil [103]. Ahmad et al., for the analysis of finished black cumin preparations, recommend a stable method of thin-layer chromatography (HPTLC) [102].

RA 니겔라 사티바 치료에서 오일 사용과 관련하여 중요한 문제는 환자에 대한 안전성입니다. 권장 용량으로 니겔라 사티바 오일을 경구 복용했을 때의 부작용을 평가한 결과, 어떠한 부작용도 발견되지 않았습니다 [72,91,92,100]. Hadi와 Kheirouri 등은 류마티스 관절염에서 500mg, 하루에 두 번 8 주 동안 Nigella sativa의 최적 용량을 결정했습니다 [72,91]. 티모 퀴논 외에도이 식물의 건강 증진 특성에 시너지 효과를 주는 많은 활성 화합물이 있습니다. 환자를 위해 이러한 제제를 복용할 때 품질, 효과 및 안전성을 보장하기 위해 니겔라 사티바 보충제에 존재하는 생리 활성 화합물을 표준화하는 것이 중요합니다 [101]. 니겔라 사티바 제품에서 허용되는 활성 물질의 최소 함량을 정의하는 표준은 아직 없습니다 [102]. 현재 과학적 연구에 따르면 씨앗의 품질과 씨앗에 포함된 활성 성분의 양을 평가하는데 잠재적으로 사용할 수 있는 분석 기술이 있습니다. 원료의 표준화는 그로부터 얻은 의약 제제에 영향을 미칩니다. 이러한 방법은 WHO, FDA 및 중국 식약청에서 인정하고 있습니다 [103]. Yun 등은 블랙 커민 씨앗에 존재하는 생리 활성 화합물, 심지어 불안정하고 분자량이 낮은 화합물을 검출하는 가장 최적의 방법으로 전기 분무 비행 시간 질량 분석법(UPLC-Q-TOF/MS)과 결합된 초고성능 액체 크로마토그래피와 HPLC 핑거프린팅 방법을 언급했습니다. 그들은 니겔라 사티바 씨앗, 추출물 및 오일의 품질 표준화 및 제어를 위해 이러한 방법을 사용할 것을 제안합니다 [103]. 완성 된 블랙 커민 제제의 분석을 위해 Ahmad 등은 안정적인 박층 크로마토 그래피 (HPTLC) 방법을 권장합니다 [102].

 

5. Conclusions (결론)

Nigella sativa has analgesic, anti-inflammatory, immunomodulatory, and RA lesion-reducing effects in in vitro, animal, and human clinical trials. Clinical studies have confirmed the efficacy and safety of Nigella sativa oil in the treatment of pain and inflammation in patients suffering from rheumatoid arthritis. Nigella sativa has also been shown to reduce oxidative stress in RA patients, and supplementation with the seed extract may be a beneficial adjunctive therapy in this patient population. Thymoquinone, the active ingredient present in Nigella sativa, has a beneficial effect on clinical, inflammatory, oxidative, and immune parameters in RA. The results of the study justify the need for further clinical trials.

니겔라 사티바는 시험관, 동물 및 인체 임상 시험에서 진통, 항염증, 면역 조절 및 류마티스 관절염 병변 감소 효과가 있는 것으로 나타났습니다. 임상 연구를 통해 류마티스 관절염 환자의 통증과 염증을 치료하는 니겔라 사티바 오일의 효능과 안전성이 확인되었습니다. 또한 니겔라 사티바는 류마티스 관절염 환자의 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 나타났으며, 이러한 환자 집단에서 니겔라 사티바 씨앗 추출물을 보충하는 것은 유익한 보조 요법이 될 수 있습니다. 니겔라 사티바에 존재하는 활성 성분인 티모퀴논은 RA의 임상, 염증, 산화 및 면역 매개변수에 유익한 영향을 미칩니다. 이 연구 결과는 추가 임상 시험의 필요성을 정당화합니다.

 

Table 4

Characteristics of human studies of the effects of Nigella sativa on rheumatoid arthritis.

 

Intervention	Dose/Duration	Study Group	Results	Bibliography
Black cumin oil capsules	1 g/day (2 capsules, 500 mg/day) /8 weeks	n = 50 patients (39 complete completion) (intervention group n = 23; placebo group n = 16)	1. Significant decrease in the DAS-28 score compared to the placebo group. 2. Serum IL-10 level was increased in the intervention group (p < 0.01), and there was a reduction in MDA and NO in serum in comparisonto the baseline value (p < 0.05). 3. No significant differencesin serum IL-10, TNF-α, MDA, SOD, catalase, TAC, and NOcompared to the placebo group.	Hadi et al.(2016) [72]
Black cumin oil capsules	1 g/day (2 capsules, 500 mg/day) /8 weeks	n = 43 women (intervention group n = 23; placebo group n = 20)	1. Significant reduction in DAS-28 and CD8 + score comparedto the placebo group. 2. Significant increase in CD4 + / CD8 + ratio and percentage of CD4 + CD25 + regulatory T cells compared tothe placebo group. 3. No significant changes in the percentage of CD4 + T cells compared to the placebo group.	Kheirouri et al. (2016) [91]
1st group: low-calorie diet with 3 g/day of Nigella sativa oil. 2nd group: low calorie diet with 3 g/day placebo for 8 weeks.	3 g/day /8 weeks	n = 90 volunteers (84 years of age completed the study women) (intervention group n = 43; placebo group n = 41)	1. Nigella sativa oil lowered levels of tumor necrosis factor TNF-α and C-reactive protein with high sensitivity compared to the placebo group. 2. There were no significant changes in the levels of interleukin-6 in the Nigella sativa group compared to the placebo group.	Mahdavi et al. (2016) [92]

 

표 4

류마티스 관절염에 대한 Nigella sativa 의 효과에 대한 인간 연구의 특성 .

 

간섭	복용량/기간	스터디 그룹	결과	서지
블랙 커민 오일 캡슐	1g/일 (2캡슐, 500mg/일) /8주	n = 50명의 환자(39명의 완전 완료) (개입군 n = 23; 위약군 n = 16)	1. 위약군에 비해 DAS-28 점수가 유의하게 감소했습니다. 2. 혈청 IL-10 수치는 중재군에서 증가하였고( p <0.01), 기준치에 비해 혈청 내 MDA와 NO는 감소하였다( p <0.05). 3. 위약군과 비교하여 혈청 IL-10, TNF-α, MDA, SOD, 카탈라아제, TAC 및 NO에는 유의한 차이가 없습니다.	Hadi 외(2016) [ 72 ]
블랙 커민 오일 캡슐	1g/일 (2캡슐, 500mg/일) /8주	n = 43명의 여성 (개입 그룹 n = 23; 위약 그룹 n = 20)	1. 위약군에 비해 DAS-28 및 CD8+ 점수가 크게 감소했습니다. 2. 위약군과 비교하여 CD4+/CD8+ 비율 및 CD4+CD25+ 조절 T 세포 비율이 크게 증가했습니다. 3. 위약군과 비교하여 CD4+T 세포의 비율에는 큰 변화가 없습니다.	Kheirouriet al. (2016) [ 91 ]
첫 번째 그룹: 하루 3g의 나이 젤라 사티 바 오일을 사용한 저칼로리 식단 . 두 번째 그룹: 8주 동안 하루 3g 위약을 사용한 저칼로리 식단.	3g/일 /8주	n = 90명의 지원자 (84세 연구 완료 여성) (개입 그룹 n = 43; 위약 그룹 n = 41)	1. 나이젤라 사티 바 오일은 위약군에 비해 높은 민감도로 종양 괴사 인자 TNF-α 및 C 반응 단백질 의 수준을 낮추었습니다. 2. Nigella sativa 투여군은 위약 투여군과 비교하여 인터루킨-6 수치에 유의한 변화가 없었습니다 .	Mahdaviet al. (2016) [ 92 ]

 

Author Contributions (저자 기고)

M.Z. and E.P.-S.; methodology, M.Z. and A.E.S.; writing—original draft preparation, M.Z.; writing—review and editing, E.P.-S., A.E.S., and K.D.; table and figure creation, M.Z. and A.E.S.; supervision, K.D. and A.E.S. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.

방법론, M.Z. 및 E.P.-S.; 글쓰기-원고 준비, M.Z.; 글쓰기-리뷰 및 편집, E.P.-S., A.E.S. 및 K.D.; 표 및 그림 작성, M.Z. 및 A.E.S.; 감수, K.D. 및 A.E.S. 모든 저자는 출판 버전의 원고를 읽고 동의했습니다.

 

Funding (연구비 지원)

This research received no external funding.

이 연구는 외부 자금 지원을 받지 않았습니다.

 

Conflicts of Interest (이해 상충)

The authors declare no conflict of interest.

저자는 이해 상충이 없음을 선언합니다.

 

Footnotes (각주)

Publisher’s Note: MDPI stays neutral with regard to jurisdictional claims in published maps and institutional affiliations.

발행인 참고: MDPI는 게시된 지도의 관할권 주장 및 기관 소속과 관련하여 중립을 유지합니다.

 

REFERENCES (참조) - 생략